CK注：多内分泌腺或合并其他部位免疫损伤需要注意，在怀疑到APS或相关多系统损伤时，需要提示随访功能变化包括尚未损伤的腺体功能；
CK注：APS有很多组合类型，除APS1/2以外，还提出很多不同的分型，尤其是APS2型被一些作者分类为更多的亚型，但这些亚型的提出并未有明确的机制或其他原因支持，因此更广泛的术语APS-2对所有这些患者来说似乎是合适的，但是除APS1外，作为遗传综合征的IPEX是一种特殊类型是需要了解的，另外还有一些新发现的与特定基因相关的综合征，也是需要了解的，尤其是儿科内分泌的医生，但现状是很多新发现的基因并未纳入患者的诊断。CK注：随着免疫靶向治疗越来也多的用于肿瘤治疗，相关的内分泌副作用也显现出来，甲状腺是最常见出现损伤的内分泌腺体，而在伊匹单抗等治疗下，自身免疫性垂体炎也高发；另外，多腺体损伤的情况虽然罕见但也偶有发生。一把双刃剑，两个刃都很锋利......CK注：一些有内在已知病因的情况，可能在不远的未来会指导研究，虽然部分病因仍无法对因治疗，但在免疫治疗迅速进展的现况下，很可能会有突破，比如近期NEJM报道STAT1获得性突变伴1型糖尿病患者在应用JAK抑制剂时发生1型糖尿病逆转，这是个很吸引人的现象，也提示免疫靶向治疗可能会在未来免疫内分泌疾病的病因治疗中有重要的价值。关于STAT1突变在其他遗传性疾病部分会有所体现。NEJMl笔记版l
自身免疫性多内分泌综合征
APS-
陈康编译
自从艾迪森（Addison）最初描述两种自身免疫性疾病(白癜风和艾迪森疾病的色素沉着过度)共存患者的原发性肾上腺功能不全以来，免疫内分泌疾病综合征有助于内分泌学和免疫学的理解(图S0)。对多内分泌综合征发病机制的理解在不断扩展。特别是，潜在的疾病易感性、潜在的环境因素和免疫系统靶向的器官特异性自身抗原的共有基因位点正在被确定。最近的进展包括研发更可靠的T细胞，以及其他免疫测定方法，进一步完善疾病的预测模型，以及中揭示疾病易感性的遗传因素。
图S0Addison对原发性肾上腺皮质功能不全（Addison病）
的最初描述的插图
FromAddisonT.OntheConstitutionalandLocalEffectsofDiseaseoftheSupra-renalCapsules.London,UK:SamuelHighley;.
大多数自身免疫性内分泌疾病(如1型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病)是孤立发生的。而自身免疫性多内分泌综合征包括一组不同的临床病症，其特征在于由于免疫耐受的丧失而导致多个内分泌腺的功能损害。这些综合征还经常包括脱发、白癜风、乳糜泻和自身免疫性胃炎等影响非内分泌器官的维生素B12缺乏症。施密特首次描述了单个患者的多个腺体衰竭，他在年报告了甲状腺功能减退和肾上腺功能不全合并甲状腺和肾上腺淋巴细胞浸润的情况。目前两种不同的自身免疫多内分泌综合征具有特征性的表现分组，很容易识别；并且已经认识到，这些综合征可以广泛地归类到这2种形式，一种是罕见的单基因形式，即1型自身免疫性多内分泌综合征(APS-1)，属常染色体隐性遗传疾病，由自身免疫调节子(autoimmuneRegulator，AIRE)基因缺陷引起；另一种是更常见的多基因类型，2型自身免疫性多内分泌综合征(APS-2)，定义并不清晰，包括许多重叠的疾病群。APS-2的一个统一特征是与位于第6号染色体短臂(6p21.3条带)上的人类白细胞抗原（HLA）区域的多态性基因有很强的关联。除了HLA之外，许多其他的基因位点也可能导致APS-O\II的易感性。为简化目的，本文APS-II会包括一些临床医生划分的以下亚型：
APS-II(addison病+1型糖尿病或甲状腺自身免疫)；
APS-III(甲状腺自身免疫+其他自身免疫疾病，而非addison病或1型糖尿病)；
APS-IV(两种或多种其他器官特异性自身免疫疾病)。
自身免疫多内分泌综合征是潜伏的，其特征是循环自身抗体和受影响组织或器官的淋巴细胞浸润，最终导致器官衰竭。这些综合征可能发生在从婴儿早期到老年的患者身上，并且给定综合征的新成分可能会在一生中出现。在受影响的患者及其家庭中，自身免疫的频率和模式有显著的变化，并且各种器官特异性自身免疫疾病的发展风险最有可能是由于遗传易感性和环境因素的结合。
单基因自身免疫多内分泌综合征提供了一个机会来了解对维持免疫耐受至关重要的特定因素。例如，一种被称为免疫失调性多内分泌疾病性肠病性X-连锁综合征(immunodysregulationpolyendocrinopathyenteropathyX-linkedsyndrome，IPEX)的罕见疾病是由叉头盒P3基因（forkheadboxP3，FOXP3）突变引起。FOXP3在调节性CD4+T细胞的发育和功能中起着核心作用，调节性CD4+T细胞的功能是维持对自身的（免疫）耐受性。人们越来越认识到，这些T细胞在许多自身免疫性疾病发病机制中起关键作用，针对这些细胞的治疗很可能会得到研发和测试。透彻理解这些罕见且通常在遗传背景相对简单的疾病，为以多基因遗传为特征并影响更大患者群体的综合征的发生发展机制提供见解。与此同时，在表征患者自身免疫方面也取得了重大进展，例如与不同疾病及其表现相关的新自身抗体靶标的鉴定。本文回顾了这些重要进展，并讨论了对受影响患者进行适当诊断和纵向随访的方法。
各部分内容快速链接：
APS-I**
APS-2**
IPEX**
其他遗传形式**
免疫检查点阻断作为APS的新触发因素**
治疗和随访**
第一部分APS-1
APS-1，也称为自身免疫性多内分泌疾病-念珠菌病-外胚层营养不良(autoimmunepolyendocrinopathy–candidiasis–ectodermaldystrophy,APECED，OMIM编号，)是一种罕见的常染色体隐性疾病，由自身免疫调节基因(autoimmuneregulatorgene,AIRE)突变引起。估计患病率在大多数国家约为1:,，在芬兰(1:25,)和撒丁岛(1:14,)等一些国家和居住在以色列的波斯犹太人(1:9)中患病率较高。
临床特征
APS-1的特征是儿童时期出现下述三种主要组分中的至少两种:
慢性粘膜皮肤念珠菌病
甲状旁腺功能减退
原发性肾上腺功能不全(Addison病)。
其他典型组分包括：
牙釉质发育不全肠道疾病伴慢性腹泻或便秘。
原发性卵巢功能不全很常见，大约60%患有APS-1的妇女在30岁之前都会受到影响(图1)。
其他经典成分较少出现，但可能包括双侧角膜炎，通常伴有严重畏光和周期性发热伴皮疹，以及自身免疫诱发的肝炎、肺炎、肾炎、外分泌性胰腺炎和功能性无脾症（functionalasplenia）。
这些发现应促使临床医生考虑APS-1的诊断，尤其是在年轻人中。在极少数情况下：
视网膜炎、干骺端发育不良、纯红细胞再生障碍以及多关节炎与APS-1相关(图1)。
图1各类自身免疫性多内分泌综合征
器官特异性表现
图示自身免疫性多内分泌综合征1型(APS-1)、APS-2和IPEX(X连锁免疫障碍、多内分泌疾病和肠病)的主要表现。原发性肾上腺功能不全是APS-1和APS-2的特征；1型糖尿病是APS-1、APS-2和IPEX的特征；肠病是APS-1和IPEX的特征。原作草图版，就是不一样
几个病例系列表明，症状发作时的表型和年龄差异很大，甚至在同一家族中也是如此，这意味着其他基因（如主要组织相容性复合基因）或环境暴露可影响表型和自然病程。例如，挪威最近的一项调查报告说，仅有40%的患者会受到APS-1所有三个主要组分的影响。在一些受影响的人中，可有一个单一的次要组分在儿童时期产生，而第一个主要（组分）表现会出现在成人时期。这种表现和症状学上的巨大差异使得APS-1的诊断具有挑战性。
在大多数APS-1患者中，疾病表现比APS-2患者发生更早，通常更严重。典型地，在APS-1中，平均会出现4-5种症状，总体症状的跨度可以为1种直至多达20种。由于慢性粘膜皮肤念珠菌病的原因，随着时间推移，患者也容易患口腔粘膜和食管鳞状细胞癌。与普通人群相比，APS-1患者可因癌症、肾上腺危象和低钙危象，以及异常自身免疫反应诱发的某些疾病（特别是肝炎、肾炎和肺炎）而导致死亡率增加。
遗传学和疾病机制
通过对患者基因(AIRE)和小鼠模型(Aire)缺陷基因的研究，APS-1多种自身免疫表现谱的基础变得更加清晰。Aire在胸腺髓质上皮细胞和一种罕见的外周树突状细胞群中表达，介导数千个其他组织限制性蛋白的异位表达，使其肽能够展示给发育中的T细胞(图2A)。这种独特的抗原呈递有助于促进自身反应性胸腺细胞的阴性选择以及自身耐受性(即，防止免疫系统攻击身体自身组织和器官的过程)。因此，如果Aire不起作用或不存在，许多对特定抗原具有特异性的自身反应性T细胞可以逃避被删除，以后可能会引发自身免疫疾病(图2A)。另外，研究结果表明，Aire通过一种额外的机制来控制免疫耐受——在胸腺中诱导一个独特的具有抑制自反应细胞能力的FoxP3+调节性T细胞群(Tregs)。因此，不仅更多的自体反应细胞逃避被删除，而且通常用于限制自反应细胞活性的Tregs要么没有发育，要么功能失调(图2A)。
图2.参与自身免疫性多内分泌综合征发病机制的
关键免疫调节途径
图A(上图)显示，在正常中枢免疫耐受的情况下，髓胸腺上皮细胞(mTEC)中表达的自身免疫调节剂(Aire)促进组织特异性抗原的表达，这些抗原出现在表面。对自身蛋白有亲和力的自反应性T细胞要么死于凋亡，要么变成叉头盒P3(Foxp3)-表达调节性T细胞(Tregs)。当Aire缺乏时(图A底部)，组织特异性抗原不显示在mTEC表面，并且自体反应性T细胞逃逸到全身循环和外周淋巴器官，在那里它们可以引起自身免疫反应和APS-1。Tregs的缺乏也有促进自身免疫。图B(下图)显示了FoxP3+Tregs如何通过与抗原呈递细胞(APCs)相互作用来利用自身反应性T细胞。Foxp3突变(图B底部)或对Tregs(细胞*性T淋巴细胞抗原4-Ctla-4和CD25)的功能至关重要的其他基因突变，消除了对自身反应性T细胞的抑制，然后导致自身免疫以及IPEX和IPEX样综合征。图C显示了信号转导子和转录激活子(signaltransducersandactivatorsoftranscriptionStats)，它们是细胞表面细胞因子信号的转换器；Stats与细胞表面的干扰素和白细胞介素受体相互作用。Janus激酶磷酸化后，Stats二聚化并转移到细胞核。导致Stat1或Stat3组成型活性形式的突变促进自身免疫；Stat5b功能缺失突变也导致自身免疫。确切的机制需要进一步剖析，但Stat5b的缺失可能是由于已知的Stat5b靶位FoxP3表达不当所致。各种致病突变分布在AIRE中(图S1，可在NEJM.org获得本文全文)；迄今为止，已经报道了多种不同的突变。最常见的是所谓的“芬兰主要突变”(p.RX)，位于SAND结构域(以下列蛋白质家族的首字母命名:Sp、AIRE-1、NucP41/75、DEVER-1)。“芬兰主要突变”在芬兰、俄罗斯和东欧的人群中尤其普遍。另一个常见的突变是组蛋白阅读区中称为植物同源域1(PHD1)的所谓13碱基对缺失(p.Cdel13)，该碱基缺失在挪威、不列颠群岛、法国和北美的人群中普遍存在。此外，最近还发现了在AIRE和常染色体显性遗传中具有独特显性失活突变的患者。这些显性失活突变与较轻的疾病有关，后者通常伴有恶性贫血、白癜风、自身免疫性甲状腺疾病和1型糖尿病，并可与更常见的APS-2疾病相混淆，而APS-2具有复杂的遗传。显性基因变异位于PHD1和SAND域(补充附录中的图S1)。由于AIRE作为多聚体具有活性，突变AIRE中关键氨基酸的变化似乎抑制了野生型AIRE，从而产生了显性失活效应。根据Exome聚合联盟(ExomeAggregationConsortium，ExAC)数据库，这些变异体在人群中的出现频率至少为0.1%((