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天呐，X染色体多了竟然真的更容易生病orz年8月28~1日，亚太风湿病联盟（APLAR）年会在日本京都隆重召开，美国俄克拉荷马大学HalSchofield教授在8月1日分享了干燥综合征（SS）的前沿进展，精彩纷呈。图1HalSchofield教授演讲主题以眼干和口干为特征的SS是最常见的全身性自身免疫性疾病之一，其年发病率为.9/10万人。SS的标志性特征是外分泌腺，如泪腺或唾液腺的分泌减少，进而引发眼干、口干，这是由针对唾液和泪腺组织的炎症和自身抗体反应介导的。目前，对于SS还没有有效的药物治疗，此前用于类风湿关节炎治疗成功的生物制剂，如肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂等均未达到很好的治疗效果[1]。干燥综合征的性别偏倚：
X染色体是原罪？
回到流行病学来看，几乎80%的自身免疫性疾病患者是女性，SS也不例外，该病有十分明显的性别差异[2]。虽然解剖学、生活方式、遗传学、性激素等都被认为可能是罪魁祸首，但没有明确的病理机制可以解释其性别差异。有研究人员认为，可以从X染色体的数量入手，考虑造成SS发病率性别偏差的原因[]。此前便有研究发现，系统性红斑狼疮（SLE）患者中Klinefelter综合征患者较多（47，XXY），且可能由于Klinefelter综合征的X染色体数目与正常女性X染色体数目一样，所以Klinefelter综合征在SLE中的患病率与女性患病率相似（46，XX）[4]。有研究在10名SS女性患者中发现了例（47，XXX）[5]。无独有偶，在16名男性SS患者中发现了4名Klinefelter综合征患者（47，XXY），而在名健康对照男性中只发现了1例（47，XXY）[]。图2SS中的特殊核型Schofield教授认为，这可能与X染色体参与干扰素的合成、溶酶体pH值的性别差异等机制有关，进而引发更强烈的先天免疫，从而导致SS的发生。▌发病机制新进展：上皮-免疫细胞相互作用在原发性干燥综合征（pSS）中，唾液腺的功能通常会显著降低。多种先天免疫通路可能在SS的唾液腺上皮中失调，包括干扰素信号通路等。目前，仍然缺乏治疗SS患者口干症和自身免疫性唾液腺炎的有效疗法[6]。白细胞介素-17A（IL-17A）是一种具有多种功能的促炎细胞因子。广泛的研究已经证明了IL-17在炎症免疫反应中的关键作用。有研究发现IL-17通过抑制SS中TRPC1介导的钙运动来驱动唾液腺功能障碍。HalSchofield教授认为，在SS小鼠模型中，IL-17驱动唾液腺功能障碍，导致唾液上皮处于低渗环境，IL-17可能作为一个新的靶点来治疗SS[7]。图干燥综合征的上皮-免疫细胞相互作用▌临床试验频频失败，二甲双胍显神通?虽然SS治疗方面的科学研究屡屡受挫，但Schofield教授也为我们分享了SS治疗的前沿资讯。目前，SS肺部疾病方面已出台了评估和管理共识，SS的口、眼、生物制剂方面的指南暂时停留在年版本。这可能与目前临床试验频频失败有关。Schofield教授指出，需要考虑疾病的异质性，从症状、发病机制、对不良反应采取措施、更换系统治疗药物等方面入手，对于疾病亚型，从转录组、基因组、表观遗传、细胞因子、临床特征等方面深入挖掘。值得一提的是，Schofield教授指出，“抗糖神药”二甲双胍可以抑制效应T细胞，诱导调节性T细胞，并调节SS动物模型中的B细胞分化，还能改善小鼠SS的唾液腺炎症和功能减退，具有治疗干燥综合征的潜力[8]。此外，Schofield教授分享了一个新的发现，21名确诊新冠的重症患者中，抗Ro-52抗体、抗Ro-60抗体和抗核抗体的阳性率分别为20%、25%和50%。这意味着新冠感染后可能会引发免疫紊乱，对于新冠流行严重的地区，可以提前制定预防免疫功能障碍的策略，寻找COVID-19的最佳免疫抑制治疗方案[9]。小结：1.X染色体的数量可能是造成SS不同性别发病率差异的原因。2.IL-17驱动唾液腺功能障碍，导致唾液上皮处于低渗环境，可作为治疗SS的新思路。.SS临床试验屡屡受挫，“抗糖神药”二甲双胍或具治疗SS的潜力。4.新冠重症患者可能发生自身免疫功能紊乱，预防新冠患者免疫功能障碍应提上议程。专家点评
pSS是一种慢性隐匿性自身免疫病，常出现外分泌腺受累，可引起难以忍受的口干、眼干症状，甚至继发角膜穿孔及猖獗龋齿，严重影响生活质量。而且，该病常有多脏器受累，可并发肺间质纤维化、肝功能损害、肾小管酸中*、神经系统疾病及血液系统肿瘤等，威胁患者的长期生存率。该病在我国发病率可高达0.77%，全国约有万人受累。HalSchofield教授从遗传、发病机制、治疗等几个方面分享了pSS的进展，目前针对pSS的治疗依旧缺乏有力的治疗手段，pSS的受累脏器广泛，有较高的临床异质性，不同脏器受累其临床表现不同，潜在的发病机制亦不完全相同。因此，近年针对pSS分子分型的研究较多，期待通过上述研究，发现针对pSS的精准治疗策略。如HalSchofield所说，多个研究证实IL-17在pSS发病中发挥重要作用，为此，IL-17有望成为pSS新的治疗选择。二甲双胍在NOD老鼠中的研究结果也提示其可能对pSS治疗有效，但目前还是局限在动物实验研究，期待更有价值的临床研究结果。年，pSS患者肺部疾病评估和管理的共识指南已经发表，该指南共分为五部分：1、pSS患者评估推荐建议；2、有肺部症状的患者潜在pSS的评估；、pSS患者上下呼吸道疾病的评估和管理建议；4、pSS患者间质性肺炎的推荐建议；5、pSS患者淋巴增殖性疾病推荐意见。旨在提高临床医生对pSS肺部病变的认识，早诊断、早治疗。专家简介刘燕鹰教授医院风湿免疫科副主任（主持工作）
主任医师、教授、博导
北京大学医学部博士
瑞典卡罗琳斯卡大学博士后
中华医学会风湿病分会青委
中国医师协会风湿免疫科医师分会青年委员
海峡两岸医药卫生协会IgG4相关疾病学组常委兼秘书长
中华医学会内科学分会免疫净化和细胞治疗学组常委兼副秘书长
中国医师协会全国医师定期考核特聘专家
先后主持科技部国家重点研发计划（子课题）、国家自然科学基金、教育部博士点基金等共9项
发表中英文文章71篇，其中第一作者或通讯作者文章41篇
参考文献：
[1]ManfrèV,CafaroG,RiccucciI,etal.Oneyearinreview: