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小儿糖尿病酮症酸中*输液速度的临床研究
背景
儿童糖尿病酮症酸中*可能导致轻度到重度的脑损伤。然而静脉输液是否会导致这些损伤，近几十年一直存在争议。
方法
我们进行了一项纳入13个中心的随机对照试验，研究输液速度和静脉输液中氯化钠含量对糖尿病酮症酸中*儿童神经预后的影响。采用2×2析因设计(0.9%或0.45%氯化钠含量和快速或慢速给药)将儿童随机分配到四个处理组中的一个。主要结果是在糖尿病酮症酸中*治疗期间精神状态恶化(连续2次的格拉斯哥昏迷量表评分14分，评分范围从3到15，得分越低表示精神状态越差)。次要结果包括糖尿病酮症酸中*治疗期间临床上明显的脑损伤，糖尿病酮症酸中*治疗期间的短期记忆，以及从糖尿病酮症酸中*康复后2-6个月的记忆和IQ。
结果
在名儿童中总共报告了次糖尿病酮症酸中*。格拉斯哥昏迷量表评分在48次中下降到14分以下(3.5%)，临床上明显的脑损伤有12次发生(0.9%)。在格拉斯哥昏迷量表评分下降到14以下的百分比，格拉斯哥昏迷量表评分下降的幅度，或格拉斯哥昏迷量表评分低于14的持续时间，治疗组之间没有观察到显著差异。关于短期记忆测试的结果；或者关于糖尿病酮症酸中*治疗期间临床上明显的脑损伤的发生率。患儿从糖尿病酮症酸中*恢复后获得的记忆和IQ评分在各组之间也没有显着差异。除罕见精神状态改变以外的严重不良事件，并且在所有治疗组中的发生率相似。
结论
在糖尿病酮症酸中*患儿中，输液速度和静脉输液中氯化钠含量都不会显著影响神经预后。
糖尿病酮症酸中*儿童中0.5%-0.9%发生明显脑损伤，这些脑损伤表现为突发性神经功能减退，通常与发病率和死亡率有关。在糖尿病酮症酸中*治疗过程中没有明显神经功能下降的患者中，恢复后经常出现细微的神经改变，包括记忆力、注意力和IQ方面的缺陷以及大脑细微结构的变化。
早期解释糖尿病酮症酸中*相关脑损伤的理论表明，静脉快速输液会降低血清渗透压，从而导致脑肿胀。因此，许多儿童糖尿病酮症酸中*的治疗方案提倡用等渗液缓慢补液。回顾性综述亦支持上述方案；然而，这些研究存在偏差，因为在脱水程度较高的儿童中，因为需要接受更多的补液，因此脑损伤的发生率较高。此外，此类研究通常纳入因病情严重而需要选择转诊治疗的患者，这些患者并非来自专科的儿科中心，并且使用的治疗方案与儿科中心的治疗方案不同。临床上明显的脑损伤的比例随着时间的推移保持稳定，回顾性研究显示适当控制的液体输注速度与脑损伤之间没有关系。相反，数据表明脑损伤可能是在糖尿病酮症酸中*急性期脑灌注异常和炎症引起的。在目前的试验中，我们制定了特定的静脉输液方案研究输液速度对糖尿病酮症酸中*儿童神经预后的影响。
讨论
在这项随机对照试验中，采用2乘2析因设计，纳入糖尿病酮症酸中*的儿童，研究显示在治疗期间患儿精神状态的恶化速率或临床上明显脑损伤的发生率没有显著性差异；糖尿病酮症酸中*恢复后的神经认知功能在接受两种不同输液速度和两种不同氯化钠含量输液的患者之间没有显著差异。快速输液组的精神状态恶化速率和临床表现脑损伤率最低，但与其他组相比无显著差异。此外，对糖尿病酮症酸中*更严重的患者亚组的分析表明，快速输液组比慢速输液组在数字广度回忆方面的改善更快。这些发现强调了快速输液与糖尿病酮症酸中*相关脑损伤之间缺乏因果关系。
临床上明显的糖尿病酮症酸中*相关的脑损伤并不常见，但却是糖尿病儿童神经损伤和死亡的重要原因。在儿童糖尿病酮症酸中*的治疗过程中，经常会发生细微的脑损伤，并可能导致认知能力下降。过量的液体使用，可能导致渗透压快速变化，这已被广泛认为可导致脑损伤，但最近的假说认为，脑灌注不足和再灌注的影响，连同神经炎症，是糖尿病酮症酸中*相关脑损伤的核心。最新的假设与文献报道一致，这些报道证明在糖尿病酮症酸中*的治疗开始之前已发生有症状甚至致命的脑损伤。此外，虽然脑水肿是临床上明显的脑损伤的一个特征，水肿通常在诊断脑损伤后几小时或几天出现，一项研究表明，水肿可能是脑损伤的结果，而不是原因。
涉及糖尿病酮症酸中*儿童的研究和啮齿动物模型的研究表明糖尿病酮症酸中*相关的脑损伤和缺血再灌注损伤之间有相似之处。这些包括糖尿病酮症酸中*未治疗期间的低灌注和脑细胞肿胀，以及脑内低水平的高能磷酸键和升高的乳酸水平，以及糖尿病酮症酸中*治疗期间的脑充血和血管源性水肿。虽然脑血流的改变可能与糖尿病酮症酸中*相关的脑损伤有关，但在没有其他致病因素的情况下，脑灌注不足的严重程度不太可能导致脑损伤。糖尿病酮症酸中*与全身炎症细胞因子和化学因子的显著增加有关，这些细胞因子和化学因子可能通过激活脑血管内皮细胞和增加白细胞粘附而导致脑损伤。基质金属蛋白酶水平升高可能促进血脑屏障功能障碍。
目前的试验存在以下局限。首先，选择液体输注速度来代替目前治疗方案的上下限。使用超出此范围的输液速度可能会导致不同的结果。然而，考虑到接受0.45%氯化钠溶液快速补液组患者的精神状态恶化速度最低，因此方案之间的较大差异似乎不太可能优于缓慢补液。其次，临床上明显的脑损伤发生率不到1%，因此设计具有足够统计功效的试验以检测该结果的差异是不切实际的。我们使用精神状态的改变作为微小脑损伤的指标，因为在治疗糖尿病酮症酸中*时格拉斯哥昏迷量表评分异常的儿童比治疗期间心理状态正常的儿童更容易出现细微的脑水肿（磁共振成像）。尽管如此，治疗期间发生格拉斯哥昏迷量表评分下降可能反映出与临床明显脑损伤不同的生理过程。第三，通过包含重复事件可以降低统计效力，尽管这种降低会很小。
总之，在这项前瞻性随机试验中，静脉输液的输液速度和氯化钠含量均未显着影响儿童糖尿病酮症酸中*的神经功能。
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