导读：虽然“暴发性1型糖尿病”较为少见，但往往来势汹汹。这种特殊亚型的糖尿病该如何诊疗？来自徐州医院内分泌科的张前进主任以病例为引，为大家带来满满干货。
病例分享
一般情况：男，27岁，已婚，工人
主诉：反复恶心、呕吐5天
现病史：患者5天前“感冒”后出现恶心、反复呕吐胃内容物，伴口干、大便不通、腹胀、腹痛，医院诊治考虑“肠梗阻”，查RPG28mmol/l↑，建议住院遭拒绝，2天前乘坐火车回家，不适症状持续且加重，时伴呼吸深快，1医院，查尿糖+4↑，尿酮体+3↑，RPG28.13mmol/l↑，动脉血PH7.12↓，肌酐umol/L↑，CKu/L↑，血钾6.6mmol/L↑，诊断“DKA”，予补液、胰岛素静滴等治疗，效果差，今至我院急诊拟“DM：DKA”收住我科。病程中无发热、咳嗽、咳痰，无胸痛，无腹泻，无意识障碍、抽搐，5日前无明显多尿、口干多饮及消瘦，食纳、睡眠差，大便5日未解，近几月体重无明显变化。
既往史：有“慢性胃肠炎”病史，具体情况不详，否认“高血压、高血脂、心脏病、脑卒中”史，否认“甲状腺、甲状旁腺、肾上腺疾病、乳糜泻”病史，否认听力及视力异常。
家族史：父母、兄弟及子女体健，否认糖尿病家族史，否认其他家族遗传病史。
查体：BP/70mmHg，身高cm，体重65kg，BMI22.5kg/㎡，神萎，脱水貌，呼吸深快，推入病房，无贫血貌，黑棘皮征（-），甲状腺不大，双肺呼吸音粗，心率次/分，律齐，腹平软，脐周轻压痛，无肌紧张及反跳痛，肝脾肋下未触及，肠鸣音减弱，双下肢无水肿。
外院辅检
?血常规：WBC16.97*/l↑，N86.2%↑
?尿常规：KET+3↑，GLU+4↑
?血生化：RPG28.13mmol/l↑，Crumol/l↑，CKu/l↑，K6.6mmol/l↑
?动脉血气：PH7.12↓
?传染病：乙肝两对半、丙肝抗体、梅*抗体、HIV均阴性
?心电图：房性心动过速
?胸腹部CT：肠腔积气，双肺、肝胆脾胰未见明显异常
入院诊断
糖尿病待分型：糖尿病酮症酸中*
住院经过
予吸氧、监护、积极补液、胰岛素持续泵入、纠正电解质紊乱、护胃、预防感染等治疗。
实验室检查结果见下表。
图1-3上腹部CT平扫+增强
上腹部CT平扫+增强：胰腺未见异常
以DKA首发的糖尿病为什么HbA1c正常？何种类型糖尿病呢？
诊断：暴发性1型糖尿病（fulminanttype1diabetesmellitus，FT1DM）：DKA
治疗方案：诺和锐+来得时
后期随访：
1.HbA1c变化情况
2.糖耐量联合胰岛素、C肽释放试验（出院后13月）
胰岛β细胞功能损害是糖尿病发生的核心环节，各种类型糖尿病均以不同速度和程度损伤胰岛β细胞功能为前提，如果以对胰岛β细胞功能损伤的速度和程度分类，糖尿病可分为四类：
1.超急性糖尿病——即暴发性1型糖尿病，胰岛β细胞功能损伤以天计算，可能1周前糖代谢完全正常而1周后发生严重DKA，对胰岛β细胞破坏速度快而程度彻底，威力像“大炮”。
2.急性糖尿病——即经典1型糖尿病，破坏实力不容小觑，胰岛β细胞功能损伤速度以月计算，威力像“机关枪”。
3.亚急性糖尿病——即成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA），对胰岛β细胞功能损伤介于经典1型糖尿病和2型糖尿病之间，速度以年计算，威力像“步枪”。
4.慢性糖尿病——经典2型糖尿病，相对来说是最温和的损伤程度，速度以数十年计算，威力像“手枪”。
下面我们就来领略一下糖尿病中的战斗病——暴发性1型糖尿病——的威力吧！
暴发性1型糖尿病
一、定义
暴发性1型糖尿病（fulminanttype1diabetesmellitus，FT1DM）由Imagawa等于年首次报道，指起病急骤，胰岛β细胞短时间内大量破坏导致高血糖和DKA等严重代谢紊乱且无自身免疫反应证据的一种疾病。
FT1DM是1型糖尿病的新亚型，多发于亚洲国家，以日本的发病率最高，韩国和中国次之，欧美人群中鲜有报道。本病多以酮症或酮症酸中*起病，表现为起病急骤、重度代谢紊乱、血糖显著升高而糖化血红蛋白(HbA1c)正常或轻度升高，可合并横纹肌溶解、急性肾衰、心跳骤停、脑水肿、多脏器功能衰竭等严重并发症，如未及时诊断和抢救，常导致患者短期内死亡。此外，由于胰岛功能几乎完全、不可逆的损坏，患者需要长期胰岛素替代治疗，血糖波动大，低血糖风险明显增加。因此，作为内分泌代谢疾病中的急危重症，FT1DM应引起高度重视。
二、流行病学
1.多为散发；
2.发病率与人种相关，*种人大于白种人，迄今暂无黑种人发病的相关报道；
3.平均发病年龄为39.1岁，以20岁以上为多，且女性发病年龄多小于男性；
4.男女发病率无明显差别，男性患病率随年龄增加而增加；
5.发病与妊娠相关。
三、病因及发病机制
经典1A型糖尿病的病程发展大致可分为6个发展阶段：1.遗传易感；2.环境触发；3.自身免疫激活；4.持续的代谢异常；5.明显的糖尿病症状；6.胰岛素依赖。
目前认为FT1DM主要的特点是胰岛β细胞呈超急性、完全性不可逆的破坏，一般很少超过1周，因此与经典的1A型糖尿病的自然病程明显不同。但目前FT1DM的病因和发病机制尚不十分清楚，认为可能与遗传、环境(病*感染)、自身免疫和妊娠等因素有关。
1.遗传易感性（可滑动）
有研究显示，HLA－Ⅱ基因多态性和FT1DM的发生相关。HLADR4－DQ4与日本FT1DM患者发病相关，其中DRB1*－DQB1*、DQA1*－DQB1*及DQA1*－DQB1*出现频率较高。此外，日本患者中，GAD－Ab阴性者的易感基因是HLADRB1*－DQB1*，而HLADRB1*－DQB1*基因型在GAD－Ab阳性和妊娠相关性FT1DM患者中更常见。对于中国人群，HLADQA1*－DQB1*可能是发生FT1DM的易感基因。而韩国的研究结果显示，HLA－DRB1*－DQB1*与FT1DM发病显著相关。
2.病*感染
大多数FT1DM患者在起病前2周内有前驱感染史，提示病*感染可能与其发病有关。现有的报道提示常见病*为单纯疱疹病*(HSV)、人类疱疹病*6(HHV6)、巨细胞病*(CMV)、柯萨奇病*等；可疑的病*包括腮腺炎病*、副流感病*、甲肝病*等。
3.自身免疫
在FT1DM发现之初，由于11例患者胰岛自身抗体均为阴性，Imagawa等认为其与自身免疫无关，从而与1A型糖尿病区分开来。然而后续的随访研究发现，部分GAD－Ab阳性或伴发Graves病、桥本甲状腺炎的患者，其胰岛组织可见淋巴细胞浸润，提示免疫因素参与了FT1DM的发生。新近研究发现，Toll样受体9/干扰素调节因子7(TLR9/IRF7)通路主要是通过细胞*性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA－4)和叉头转录因子3(Foxp3)参与FT1DM的发病。
4.妊娠
现有的病例报道显示，妊娠女性是本病的高危人群，几乎所有妊娠期间起病的1型糖尿病均属于FT1DM，且多发于妊娠晚期及分娩后2周内。同时，亦有人工流产10d后出现FT1DM的病例报道。其具体机制不清，可能与妊娠相关激素及代谢变化有关。因此，目前将FT1DM分为妊娠相关性FT1DM和非妊娠相关性FT1DM。
5.其他
部分药物（卡马西平、脉律定、布洛芬等）引起的药物过敏综合征可能参与了FT1DM的发生，部分抗肿瘤药物（如尿嘧啶替加氟）亦可能引起FT1DM。
四、临床特点
FT1DM起病前常有上呼吸道感染或胃肠道感染史，最常以DKA起病，起病急骤，病情凶险，在出现典型高血糖症状1周内即发生糖尿病酮症或DKA，此时空腹血糖往往≥16mmol/l，HbA1c正常或轻度升高，一般＜8.7%，初诊时胰岛功能几乎完全、不可逆的丧失，约半数伴意识障碍，部分患者可合并肝、肾、心脏、横纹肌等多脏器功能损害，表现为伴有肝酶、胰酶和肌酶等升高，严重时可发生横纹肌溶解、急性肾衰竭、脑水肿甚至心跳骤停等并发症。而对于妊娠相关的FT1DM患者，其病情更为严重，流产、死胎发生率极高。
五、诊断标准
关于FT1DM的诊断，国际上尚无统一的标准，目前参考较多的是年日本糖尿病学会(JDS)的标准。
1.筛查标准
a.出现高血糖症状（三多一少），1周内发生糖尿病酮症或DKA；
b.初诊时空腹血糖≥16mmol/l。
2.诊断标准
a.出现高血糖症状后迅速(大约1周内)发生糖尿病酮症或者酮症酸中*(初诊时检测尿或血酮体)；
b.初诊时血糖水平≥16.0mmol/L，且HbA1c8.7%[美国国家HbA1c标准化计划(NGSP)标准]；
c.尿C肽10μg/d，或空腹血清C肽0.3ng/ml(0.1nmol/L)、胰高糖素兴奋后或进食后C肽峰值0.5ng/ml(0.17nmol/L)。
d.其他表现：
?胰岛自身抗体，如谷氨酸脱羧酶抗体(GAD－Ab)、酪氨酸磷酸酶蛋白抗体(IA2－Ab)、胰岛素自身抗体(IAA)多为阴性；
?胰岛素治疗前，疾病的病程可为1～2周；
?98%的患者中可见胰酶(淀粉酶、脂肪酶或弹性蛋白酶－1)水平升高；
?70%的患者中可观察到流感样体征(发热、上呼吸道症状等)或胃肠道症状(上腹痛、恶心、呕吐等)；
?本病可在妊娠期间或分娩后2周内发生；
?可能与人类白细胞抗原(HLA)DRB1*－DQB1*相关。
——其中符合诊断标准前3条即可诊断为FT1DM，有其他表现者支持诊断。
六、鉴别诊断
1.T1DM（1A型）
2.非典型性糖尿病（atypicaldiabetesmellitus，ADM），即T1DM（1B型）
3.胰岛自身抗体阴性的其他类型糖尿病
a.青少年成年发病型糖尿病（maturityonsetdiabetesmellitusinyoung，MODY）
b.线粒体糖尿病
c.Wolfram综合征
4.急性胰腺炎
七、治疗
目前，对于FT1DM的治疗主要以个例报道为主，根据其病程划分，可分为急性期治疗和长期胰岛素替代治疗。
1.急性期治疗
FT1DM多以酮症及酮症酸中*起病，起病急骤，代谢重度紊乱，血糖明显升高。
其基本治疗原则为：一旦疑为FT1DM，应按照酮症酸中*治疗原则给予积极补液、小剂量胰岛素静脉滴注、纠正电解质及酸碱平衡、对症及支持治疗、防治并发症，同时要严密监测血糖、酮体、肝肾功能、胰酶、肌酶等。
主要治疗方法包括：补液、小剂量胰岛素静滴、补钾、补碱及磷酸盐治疗。
此外，需要注意以下几点：
?要在第1个24h内补足预先估计的液体丢失量，并通过血流动力学(血压等)、出入量、实验室指标及临床表现评估补液治疗是否有效。
?本病起病急骤，代谢严重紊乱，并可引起严重并发症甚至死亡，因此在临床诊治过程中，应及时诊断并积极抢救：(1)迅速建立两条静脉通道，一路胰岛素持续静脉滴注，另一路行扩容或其他抗感染治疗；(2)由于患者严重脱水，胰岛素皮下吸收差，故急性期不推荐使用胰岛素泵治疗。
?重视患者可能发生横纹肌溶解及其导致的急性肾功能衰竭：(1)注意患者是否有肌肉乏力、肿痛及茶色尿；(2)血肌酸激酶水平是横纹肌溶解最特异的指标，应将其作为本病的常规检测项目之一。
?妊娠相关的FT1DM患者病情更为严重，其HbA1c及动脉血pH值也更低，不但危害自身且易造成死胎，缩短高血糖时间、及时纠正酮症酸中*并及时行剖宫产术可能是挽救胎儿的关键。
2.长期胰岛素治疗
由于FT1DM患者胰岛β细胞几乎完全、不可逆转的破坏，本病患者胰岛功能极差，血糖波动大，易发生低血糖。因此，病情稳定后，长期的降糖治疗方案一般需要速效或超短效胰岛素联合中长效胰岛素皮下四次强化治疗或胰岛素泵治疗。
八、预后
FT1DM进展迅速，预后差，若得不到及时的诊断和治疗，死亡风险很高，所以临床医生应予以足够的重视，早诊断、早治疗，以降低致残率和致死率。
诊断明确的患者，在应用胰岛素治疗过程中，血糖控制难度大，出现糖尿病急慢性并发症的风险明显增加。有研究对FT1DM患者随访5年，结果表明其低血糖发生率、出现糖尿病微血管并发症的危险性均明显高于自身免疫性1型糖尿病患者,早期发现、正确的诊断和及时恰当的治疗，有助于改善患者的预后。
作者介绍
张前进医生
徐州医院内分泌科主任，副主任医师、讲师、硕士研究生，宿迁市医学会内分泌学分会副主任委员、宿迁市医学会中西医结合分会副主任委员，对内分泌疾病尤其疑难、少见/罕见病保持浓厚兴趣，个人