编者按：
恶性高热是一种罕见的麻醉并发症，一旦发生，病情往往进展迅速，若没有及早发现并采用特效药丹曲林和有效的对症支持治疗，死亡率极高。目前，丹曲林尚未在各医疗机构常规配备，充分认识恶性高热并在临床工作中保持警惕性十分必要。本期珠江视界公开课笔记整理自郭向阳教授的《恶性高热——挑战与探索》。
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第讲：恶性高热——挑战与探索
整理：叶丽芳点评：曾繁荣一、定义恶性高热（MalignantHyperthermia,MH）是一种具有家族遗传性的肌肉病,是主要由挥发性吸入麻醉药和去极化肌松药——琥珀酰胆碱所触发的骨骼肌异常高代谢状态。二、临床特点1、全身麻醉诱导后，术中和术后体温以1℃/5min的速度升高，最高体温可达46℃；2、家族史：多数为常染色体显性遗传病。三、流行病学1、发病率：儿童MH的发病率(1/)高于成人(1/)，男性多于女性，在先天性疾病如特发性脊柱侧弯、斜视、上睑下垂、脐疝、腹股沟疝等患者中多见；男:女=2：1；儿童和青少年:成人=3-5:1，中间年龄18.3岁；2、全麻发生率：1:-2，外科手术中心：0.31:0；3、国家和民族：发病率相似；4、高发手术：脊柱矫形、神经外科、耳鼻喉、颌面外科和创伤急诊手术；5、流行性与易感性相关：1:-携带突变基因；6、易感性：北美1:-、法国和日本1:-；7、物种：人，猪，马，狗等。目前发达国家已将MH病死率控制在5%～10%以下。我国近年来也出现多例MH病例的报道，但病死率非常高(73.5%)四、发病机制MH是骨骼肌细胞的钙离子调节障碍导致的细胞内钙离子水平异常升高进而引起的一系列功能障碍。MH易感者的骨骼肌神经肌肉接头功能正常，肌细胞的结构正常，未发作时肌浆中钙离子浓度也正常。但因肌浆网膜上的Ryanodine受体(蓝尼定受体)存在异常，在触发因素(主要是挥发性吸入麻醉药和琥珀酰胆碱)的作用下，发生钙离子释放的异常增加而不能有效重摄取，导致肌浆内钙离子浓度异常增高，骨骼肌细胞发生强直收缩，产热增加，氧耗和CO2生成急剧增加，进而出现一系列高代谢症候群。患者可出现代谢性酸中*、呼吸性酸中*、低氧血症、高钾血症、心律失常、肌酸磷酸激酶(CPK)增高、肌红蛋白尿、肌肉水肿等病理生理变化，严重者可出现脑水肿、弥散性血管内凝血(DIC)、心肾功能衰竭等表现。五、临床分型及表现1、爆发型MH:突然发生的高碳酸血症(呼气末二氧化碳持续升高)、高钾血症、心动过速、严重缺氧和酸中*(呼吸性和代谢性)、体温急剧升高(可能是早期，也可能是晚期体征，每15分钟可升高0.5℃，最高可达40℃以上)和肌肉僵硬，多数患者在数小时内死于顽固性心律失常和循环衰竭。即使早期抢救成功，患者也往往死于严重的DIC和继发性肌红蛋白尿引起的肾功能衰竭。在发病的24～36h内，上述症状可能再次发作。爆发型MH至少包括以下症状体征中的3种：心脏症状、酸中*、高碳酸血症、发热、肌肉强直。（临床特点：肌肉僵直、高热、麻醉诱导后心率迅速增加）2、咬肌痉挛（MMR）：使用琥珀酰胆碱后出现咬肌僵硬，可能是MH的早期症状。肌酸磷酸激酶(CPK)可发生变化。3、晚发作型MH：不常见，可能在全麻结束不久才出现，通常在术后1h之内开始4、单一型横纹肌溶解：术后24h内出现、肌肉的坏死程度超过预期的伴随疾病的严重度、若同时有肌酐激酶CK和CHCT阳性、可以诊断MH易感性。MH的典型临床表现源于骨骼肌高代谢与损伤。虽然心血管、呼吸系统与肝脏在MH危象中均受到影响，但这些器官系统的改变都是继发于骨骼肌强直收缩而出现的继发变化。肾脏衰竭也是继发于骨骼肌损伤造成的肌红蛋白尿。MH患者的体温中枢调节正常，体温升高是由于骨骼肌强烈收缩产生的热量不能及时散发到周围环境中造成的。六、诊断1、临床诊断：可通过临床表现和血生化检查进行MH的诊断评估，评估指标、相应评分及发生MH可能性。2、MH诊断金标准——骨骼肌收缩试验（咖啡因-氟烷骨骼肌收缩试验，CHCT）该试验一般在8岁以上、体重超过20kg的患者中实施。具体操作程序：取患者股四头肌或其他长肌近肌腱部位的肌纤维2～3cm，固定于37℃恒温Krebs液内并持续通入含5%CO2的氧气，连接张力传感器和电刺激仪，给予一定电刺激，测定不同浓度氟烷和(或)咖啡因作用下肌肉张力的改变。欧洲MH诊断标准要求氟烷及咖啡因试验均为阳性才诊断为MH易感者，均为阴性时诊断为非MH易感者，如果仅咖啡因试验阳性则诊断为咖啡因型可疑MH(MHEc)；如果仅氟烷试验阳性则诊断为氟烷型可疑MH(MHEh)。北美MH诊断标准则强调氟烷及咖啡因试验中任一试验阳性就诊断为MH易感者，均阴性才诊断为非MH易感者。3、MH基因诊断：RYR1基因突变是大多数MH的生物学基础，其他基因突变也可以导致MH：17q11.2-q24MHS2；7q21-22MHS3；3q13.1MHS4；1q32MHS5。测试所有RYR1的工作量大，即使测试了所有RYR1，如未发现突变基因，仍不能排除MH。CHCT仍然为金标准，因为基因分析可能发生假阴性结果。七、鉴别诊断1、抗精神病药恶性综合征（NMS）：使用多种抗精神病药（神经安定类药：氟哌啶醇、氟派利多、氯氮平、利培酮）所引起的危及生命的代谢紊乱，可能的机制：海马多巴胺能神经元的功能改变、交感神经系统调节紊乱；特点为：NMS与MH共用终末通路，NMS更加常见。发病率NMS（7/-22/）VSMH（1/-1/），尚未找到与NMS相关钙离子通道遗传异常；临床表现：症状可早在服药后24h或迟至停止口服药物后20天出现，主要诊断标准是经典的三联征：高热（98%）、铅管样强直（97%）、和精神状态改变（97%），其他：心动过速、高血压或低血压、呼吸急促和大汗，可有锥体外系症状：运动障碍、角弓反张、发音困难等，肾功能衰竭可由横纹肌溶解症的肌红蛋白尿所致，当NMS伴随出现肾功能衰竭时，死亡率可高达50%，对于活动性NMS，不考虑行择期外科手术。2、横纹肌溶解：围术期引起横纹肌损害和溶解的因素很多，MH与非麻醉用药所引起的横纹肌损害的区别在于：MH易感者的骨骼肌细胞膜存在先天缺陷，平常虽无异常表现，但在诱发药物的作用下可出现骨骼肌强直收缩，从而出现横纹肌溶解的表现；而其他非麻醉用药诱发横纹肌溶解的可能机制多为药物对骨骼肌细胞膜的直接损害(如降脂药)或递质异常(如NMS)等，骨骼肌本身并不存在先天异常，其主要临床表现：（1）局部表现：肌肉疼痛、无力、肿胀；（2）全身表现：茶色尿（首发表现）、发热、全身不适、恶心、呕吐、精神错乱、谵妄、少尿或无尿。八、预防1、既往病史：应特别重视肌肉病麻醉后管理、高热、其他个人史及家族史。2、疑似病例：避免药物引起的MH，应尽量选择局麻/神经阻滞麻醉，监测PETCO2及体温，特别是PETCO2监测对于早期诊断MH具有重要价值。MH易感者禁用及可安全使用的药物禁用药物可安全使用的药物氟烷及所有挥发性吸入麻醉药、琥珀酰胆碱苯二氮卓类、巴比妥类、笑气、麻醉性镇痛药非去极化肌松药、异丙酚、局麻药（不加肾上腺素）、抗胆碱酯酶药、抗胆碱能药、非甾体类抗炎药九、治疗(一)治疗MH的有效药物——丹曲林钠
目前国际上治疗MH的唯一有效药物是丹曲林钠，其治疗MH的可能机制是通过抑制肌质网内钙离子释放，在骨骼肌兴奋－收缩耦联水平上发挥作用，使骨骼肌松弛。丹曲林钠只是抢救MH的治疗措施之一，无论是否应用丹曲林钠，均应根据患者的具体情况及现有条件，积极进行物理降温，纠正内环境紊乱，保护重要脏器功能等对症处理措施。(二)MH的抢救处理流程
中华医学会麻醉学分会骨科麻醉学组.中国防治恶性高热专家共识.中华医学杂志.;38(98).1．有丹曲林钠的情况：如出现MH的临床表现，应尽快求助人员帮助并通知外科医师，尽快获取丹曲林钠。同时应立即终止吸入麻醉药和琥珀酰胆碱等，更换钠石灰和呼吸管路，呼吸环路吸入和呼出两侧加用活性炭过滤器(至少每1小时更换)，并用高流量氧进行过度通气洗脱挥发性麻醉药物并降低PETCO2。嘱外科医生尽快结束手术，如不能短时间内结束手术，应更换为使用不诱发MH的药物维持麻醉。大孔径通路静脉注射丹曲林钠，首次剂量2.5mg/kg，必要时，丹曲林应用可超过10mg/kg，一般不超过40mg/kg。重复应用，直至MH体征消退。2．对症处理：MH发作急性期迅速开始下列治疗措施：（1）核心体温＞39℃时立即开始降温(包括戴冰帽及酒精擦浴、静脉输注冷生理盐水、体腔内冰盐水灌洗、甚至体外循环降温等)，体温降到38℃时停止降温，防止体温过低；（2）纠正酸中*(过度通气，pH＜7.2时静滴碳酸氢钠)；（3）纠正电解质紊乱，主要治疗高钾血症(过度通气、碳酸氢钠、葡萄糖、胰岛素和钙剂等，难以纠正时及早考虑血液净化治疗)并监测血糖；（4）纠治心律失常(纠正酸中*和高钾血症通常有效)；（5）适当应用血管活性药等，以稳定血流动力学；（6）持续监测呼气末二氧化碳分压(PETCO2)、分钟通气量、电解质、CPK、核心体温、尿量和颜色、凝血功能等，监测尿量，如果CPK和(或)钾离子短时间迅速升高或者尿量降至0.5ml/kg/h以下，应用利尿药物以维持尿量＞1ml/kg/h，并用碳酸氢钠碱化尿液，防止肌红蛋白尿导致肾功能衰竭。3．没有丹曲林钠的情况：除了以上对症处理，如条件允许，通过相关专科评估积极进行血液净化治疗，主要考虑解决酸碱失衡和电解质紊乱、肌红蛋白尿、高体温等问题。注意以下相关内容：(1)血液净化治疗包括肾脏替代治疗(RRT)、血液灌流(HP)及血浆置换(PE)等。(2)加大输液量、利尿和碱化尿液利于防止肌红蛋白尿导致的肾功能衰竭。(3)MH发病早期，尚无肌红蛋白尿表现时，如果出现难以纠正的高钾血症和酸中*时，可以选择血液透析(HD)或血液透析滤过(HDF)，针对性地清除酸性代谢产物和钾离子，对维持内环境稳定起到积极作用。(4)随着MH病程的发展，肌细胞遭到破坏，肌红蛋白入血可能造成急性肾功能衰竭。可以选择血液滤过(HF)联合血浆置换(PE)，重点清除肌红蛋白等较大分子物质，防止肾小管肌红蛋白管型的形成，减轻肾功能损伤。血浆置换清除肌红蛋白不可避免地损失凝血因子和蛋白质等物质，应动态监测凝血功能，及时补充凝血因子和蛋白质等。(5)与传统的冰敷、灌洗、擦拭等方法相比，CRRT降温效果更为确切，同时具有体温易于监测、温度可控性强的优点。相较于体外循环，持续血液滤过损伤更小，实施也更加方便。(6)MH患者抢救过程中的血液净化措施，选择的具体血液净化方式、滤过膜孔径大小、抗凝方式(根据出血倾向，选择肝素、低分子肝素、枸橼酸钠或不抗凝)等，请相关专科医师协助处理。十、恢复期的监护及处理加强监测和治疗以确保患者安全度过围手术期。体征消失后24h持续监测，发病24～48h内25%的MH可能复发，未行监测和积极处理可能致命。如出现无寒颤时肌肉僵硬逐渐增强、异常高碳酸血症伴呼吸性酸中*、无其他原因导致代谢性酸中*、体温异常升高等则提示MH复发，应尽早启动治疗。给予丹曲林钠1mg/kg静注，每4～6小时一次，或0.25mg/kg/h静脉输注，持续至少24h，根据临床情况，有时需要更长时间。如果患者24h内代谢稳定、核心体温低于38℃、CPK下降、没有肌红蛋白尿表现且无肌肉僵硬，丹曲林钠可以停用或给药间期延长到每8～12小时一次。持续监测，复查血气，每6小时进行一次CPK检测，如结果呈下降趋势可以适当降低检测频率。CPK高于U/L是横纹肌溶解症和肌红蛋白尿的可疑表现，此时应采用标准治疗措施：补液水化和利尿治疗(碱化尿液维持尿量＞2ml/kg/h，密切监测尿液和血pH值)。有条件者，可做"骨骼肌收缩试验"以明确诊断，并对患者及其直系亲属进行基因检测，筛选MH易感者并建立档案，告知患者及MH易感者在接受手术麻醉之前，告知接诊医生相关病史，做好相应预案，以防止MH发生。总结1、恶性高热：肌肉病、亚临床、遗传性2、鉴别诊断、MH与RM3、确诊易感性：基因筛查需结合离体骨骼肌实验4、防治关键：早期发现、积极处理5、应积极探索适合国情的MH防治方案（对症、支持疗法）6、孤儿药：丹曲林钠或研发其他代替药物因恶性高热的罕见性，日常工作中可参考国外机构及国内专家共识制作便捷流程指引，便于紧急情况发生时能有条不紊地开展救治。以下分别为斯坦福大学及哈佛大学机构制定的恶性高热处理流程指引，可供参考：指导老师点评：MH是致命的麻醉并发症之一，抢救的关键是早期发现、早期应用丹曲林钠治疗，并积极对症处理，包括积极降温、维持内环境稳定和防治肾功能衰竭等。尽管国内麻醉界对其严重性已有较充分的认识，但因目前尚缺乏特效治疗药物，一旦发生往往不能及时采取有效的抢救措施，在现阶段应强化普及知识，提高对MH的预防意识至关重要。指导老师简介：
曾繁荣副教授、副主任医师
从事临床麻醉30余年，发表多篇论文，在危重、疑难病人、心脏、颅脑外科、新生儿外科及器官移植等手术的临床麻醉及疼痛治疗领域具有较丰富的临床经验。
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