总结：44岁男性故意过量服用二甲双胍和格列齐特24小时后送入院，入院时存在严重代谢性酸中*，PH值为6.88，病情迅速恶化为对液体复苏和血管活性药物抵抗的分布性休克。通过应用亚甲蓝成功改善血流动力学障碍，患者最后完全康复并且没有留下长期后遗症。
背景：通过此病例的介绍，希望可以强调亚甲蓝在常规治疗方案无效的严重分布性休克中的潜在应用价值。随着发达国家2型糖尿病发病率的升高及二甲双胍普遍成为该病的一线用药，此药引起的严重乳酸酸中*以及顽固性分布性休克的发病率可能也会增加。此病例证明了过量服用二甲双胍可引起致命事件，并讨论了亚甲蓝在治疗顽固性分布性休克中的潜在应用价值。亚甲蓝过去常用于心外科心肺转流术后以及脓*症的患者出现血管麻痹性休克时，但是亚甲蓝用于其他病因引起的分布性休克的文献记载十分有限。通过此病例强调了亚甲蓝可用于常规治疗方案失败的严重分布性休克。
病例介绍/检查/治疗：
男性，44岁，白种人，2型糖尿病患者，平时规律口服二甲双胍缓释片1gBid、格列齐特控释片60mgQD、依泽那太10ugBid降糖治疗。既往因胃食管反流病行胃底折叠术。
入院前6个月因抑郁医师曾给予地文拉法辛治疗，6周后患者自感症状（易怒）未改善自行停用该药，既往无其他神经精神系统疾病，无吸烟史，和妻子、16岁女儿和13岁儿子生活在一起，职业为超市叉车司机。
入院前三天患者曾到糖尿病门诊随诊，情况良好。入院前一天，患者因继续使用被吊销的驾驶证被捕，证件吊销时间从6个月增加到2年，同时面临着大笔罚款和潜在收入损失。当天夜晚，患者服下所有格列齐特和二甲双胍，每种药物大约吃了35片，分别相当于2.1g和35g剂量。
第二天凌晨出现呕吐症状，但是，直到次日夜间前患者几乎无其他任何症状，服用药物20小时后，患者开始出现严重腹痛，遂将过量用药的事情告诉了妻子。到达急诊时患者血压正常，格拉斯哥评分15分，但是，患者存在低血糖，测得的血糖为2.1mmol/L，初始静脉血气示：PH6.88，HCO3-4mmol/L，乳酸29mmol/L，阴离子间隙36mmol/L。患者出现部分呼吸代偿，PaCO2为23mmHg。
紧急转入ICU治疗。由于患者存在迅速恶化的脑病予气管插管和呼吸机支持治疗，同时给予必要处理方案，其中最紧急的治疗措施为肾脏替代治疗。血液检测示急性肾功能损伤：肌酐umol/L，尿素氮9.3mmol/L，未检测出对乙酰氨基酚和水杨酸类药物水平。
使用高浓度碳酸氢盐透析液对患者行血液透析治疗，模式为持续低效每日透析（SLEDD）。尽管通气良好，但是并不能使PaCO2达到目标值来对抗代谢性酸中*。
患者存在的第二个主要问题为分布性休克引起的严重血流动力学障碍，同时合并严重酸中*，给予去甲肾上腺素和肾上腺素等心血管药物维持平均动脉压在55左右。由于存在心动过速、严重乳酸酸中*和持续存在的严重舒血管性休克，停用肾上腺素，加用垂体加压素治疗。针对顽固性休克开始使用应激剂量的甾体类激素（氢化可的松50mgq6h），同时行经验性抗生素治疗。
入ICU第一日的上午八点，大约入院10小时、行肾脏替代治疗8小时，在去甲肾上腺素（ug/min，1.7ug/kg/min）和垂体加压素（0.06单位/min）支持下患者平均动脉压维持在50-55mmHg。入院第一个8小时，根据临床表现和心脏超声结果对患者行容量复苏治疗。通过直腿抬高试验评估患者的液体反应性，由于桡动脉搏动与每搏输出量密切相关，因此可以间接反映快速补液对每搏量的影响。
*理学专家会诊后考虑虽然未检测到对乙酰氨基酚浓度，但不排外患者服用此类药物已经超过24小时，因此开始加用N-乙酰半胱氨酸治疗。
经胸壁心超示：左室射血分数50%，无心脏瓣膜异常。患者存在严重肺动脉高压，但是右室收缩压为70mmHg，并且存在全右心室收缩功能减弱。
在这个阶段，患者由于存在严重的分布性休克需要大剂量升压药物维持，MAP仅能维持在50左右。此时作为补救方案开始使用亚甲蓝，推注负荷剂量2mg/kg，然后以0.25mg/kg/h速度持续泵注20小时（图1）。该治疗方案通过慎重考虑施行，尽管缺乏亚甲蓝用于升高血压以及提高系统性血管阻力有效性的对照研究，但是部分研究已经证明升高的平均肺动脉压和肺血管阻力会对亚甲蓝的治疗做出反应，恰巧该病例符合此特点。虽然之前用尽了其他一切办法，好在使用亚甲蓝后患者的血流动力学和酸碱状态得到改善。（图2）
入ICU第一天，由于存在液体负荷过重、急性肺损伤以及右室功能不全，患者气体交换功能迅速恶化，胸片示双肺浸润影，同时排外了气胸或气管插管进入支气管等可即时纠正的引起呼吸功能恶化的因素，尝试通过透析移除液体改善气体交换功能的方法受到血流动力学不稳定的限制，也可能受到呼气末正压和其他治疗方案的影响。尽管采用了最佳通气方案以及雾化吸入前列环素等措施来降低平均肺动脉压，严重呼吸衰竭仍然是威胁患者生命安全的最重要因素。
由于本院无法行体外循环膜人工氧合法（ECMO），为了尽量延缓患者对ECMO的需要，我们尝试对患者行俯卧位通气。在俯卧位通气前，我们将患者的情况向ECMO恢复中心进行了汇报，患者符合ECMO候选者条件，如果俯卧位通气不能改善病情，ECMO专家会对其心肺衰竭行进一步高级治疗。
研究证明严重低氧血症患者采用俯卧位通气可降低其死亡率。严重ARDS患者俯卧位通气（PROSEVA）研究证实：ARDS患者行俯卧位通气28天和90天降低的死亡率具有统计学意义。俯卧位通气时，患者吸入%纯氧，PH7.05，PaOmmHg，PaCOmmHg（图3）。根据PROSEVA研究提供的方案予患者俯卧位通气18小时，因患者气体交换功能出现戏剧性改善取消了第二轮俯卧位通气。
接下来的24小时逐渐停用了升压药物，亚甲蓝持续使用了20个小时，期间唯一观察到的副作用为患者尿液出现少量一过性蓝色。在入ICU第2日撤除所有血流动力学支持，第6日拔管，第9日返回肾内科普通病房。三次间断性血液透析结束后，停止肾脏替代治疗（图4）。
结局和随访：患者一直在社区接受心理治疗，并且一直服用住院期间精神科医师开据的抗抑郁药。最后一次门诊随访是在出院后6个月。
讨论：亚甲蓝在多个医药领域得到应用，包括作为着色剂的放射科药物以及治疗高铁血红蛋白血症的有效药物。多个病案报道了亚甲蓝应用于脓*症引起的严重分布性休克以及心肺转流术后出现的血管麻痹综合征时具有恢复和维持血压的作用。亚甲蓝潜在的应用价值虽然没有得到公认，但是在文献记录中亚甲蓝在多种*理学状况下得到应用，如B受体阻滞剂和钙通道阻滞剂中*以及喹硫平中*等。本文病例为亚甲蓝在*理学应用中的又一重要例证，我们建议有必要对亚甲蓝在多种*理学引起的难治性分布性休克中作为附加治疗方案行进一步研究。目前，没有足够的证据支持亚甲蓝可作为常规升压药外的一线治疗药物。
分布性休克指多种类型休克引起的外周血管过度舒张，程度各异。临床上最常见的类型为脓*症引起的休克。脓*性休克发病机制认为与细胞激活时引起的多个复杂反应有关，这些反应可导致多种促炎介质的释放，其中包括过量的一氧化氮。
一氧化氮在分布性休克低阻力状态的病理生理学中起着重要作用，该介质的过多生成或释放与血管舒张和血管对升压药的反应性降低有关。二甲双胍可促进糖尿病患者外周灌注的增加以及对葡萄糖的摄取，最新研究发现该机制可能与内皮氧化氮合酶（eNOS）激活有关。本文患者出现严重血流动力学障碍可能与二甲双胍作用于eNOS以及分布性休克时一氧化氮对外周血管的舒张作用有关。该假设在另一个二甲双胍引起的乳酸酸中*造成的血流动力学障碍的病例中也被提到，而且此病例同样证明亚甲蓝可有效维持血流动力学稳定。
有建议指出可以通过抑制内皮氧化氮合酶减少一氧化氮的生成达到恢复血压以及逆转血管低反应性的目的，但是，在动物和人体身上进行的研究却显示这样会增加死亡率，这可能与一氧化氮保护与病理作用的失衡有关。亚甲蓝作用机理有些不同：它是鸟苷酸环化酶的抑制剂，鸟苷酸环化酶是一氧化氮介导的内皮依赖性松弛的靶目标酶。一氧化氮在鸟苷酸环化酶的激活以及环鸟苷酸的合成过程中起着重要作用（图5），同时在血管平滑肌松弛过程中也具有重要调节作用。亚甲蓝在不影响一氧化氮保护作用的前提下，可通过抑制鸟苷酸环化酶影响下游一氧化氮的效应，进而起到提高系统性血管阻力和改善血管对正常儿茶酚胺的反应性。
目前有关亚甲蓝用于分布性休克时的剂量问题的相关数据尚不清晰。有关过敏性休克和脓*性休克的多个病案报道中采取的使用方法有单次或反复多次推注，也有推注负荷剂量后持续泵注或不给负荷剂量直接泵注。亚甲蓝在高铁血红蛋白血症中的经典使用方案为1%的溶液以1-2mg/kg静脉滴注。本文病例就是使用的这种方法，文献报道中提到大剂量亚甲蓝可导致多种副作用，为此我们采用了2mg/kg的负荷剂量继以低剂量泵注的合理方案，当然我们明白该种剂量方案仅存在有限的证据支持，而且给药过程中还同时进行肾脏替代治疗。
一个随机、双盲、单中心前瞻性研究对15位接受机械通气的脓*性休克患者分别给予了不同剂量的亚甲蓝治疗，结果发现尽管随着亚甲蓝剂量的增加（1mg/kg，3mg/kg或6mg/kg给药时间超过20分钟）可以更好的改善全身血流动力学，但同时会增加器官灌注不足的风险，因此需要避免这种情况。其他研究也报道了大剂量亚甲蓝（5-7mg/kg）引起的副作用，比如心电图异常（T波倒置以及R波降低）、呼吸困难、胸口不适、呕吐、腹泻、大汗和腹部不适等。大剂量推注亚甲蓝具有肺功能恶化的潜在风险，这可能与亚甲蓝具有收缩肺部血管以及增加肺血管阻力的性质有关。
报道中亚甲蓝最常见的副作用之一为皮肤、尿液或大便出现蓝色，以上副作用在停药后可缓解。理论上亚甲蓝应该通过中心静脉给药，以防止药液外渗引起组织坏死。葡糖糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的患者应用亚甲蓝十分危险，它会增加这类人出现溶血性贫血的风险。亚甲蓝属于强单胺氧化酶抑制剂，因此与抗抑郁药一起使用时需特别注意五羟色胺引起的风险。
亚甲蓝用于严重分布性休克的证据主要来自于病案报道或小型临床研究，因此常将它作为其他标准方案治疗失败的补充方案。有作者推测越早使用亚甲蓝患者得到的益处越大，但是目前尚缺乏强有力证据来支持亚甲蓝可先于传统升压药使用，因此我们希望有更深入的研究来提供亚甲蓝在多种病原学引起的严重分布性休克中相对安全和可行性高的治疗方案。
总结：在该大剂量二甲双胍引起的严重分布性休克病案中，在缺乏足够依据的情况下亚甲蓝被证明为有效的抢救方案。随着西方国家2型糖尿病发病率的增加以及二甲双胍逐渐被推荐为新近诊断2型糖尿病患者的一线治疗药物，类似于本文的病例可能会逐渐增加。
我们猜测亚甲蓝在该患者的休克改善中起着重要作用，而且副作用很轻微。但是，曾有不同剂量亚甲蓝引起严重副作用的报道。正是由于存在这种不确定性，亚甲蓝常规应用于临床前，需要对其进行更深入的研究，找到理想的治疗剂量。如果可以通过充分强有力的研究试验来解决这种不确定性，亚甲蓝可能会成为多种不同类型病原学引起的顽固性分布性休克的有效治疗策略。
知识点：
1、二甲双胍中*可能会在服药后24小时才开始出现症状，并且会迅速恶化为急性威胁生命的情况。
2、亚甲蓝或许能有效治疗继发于多种病原学、表现为顽固性低血压的严重分布性休克。
3、患者俯卧位时存在很大风险，在未咨询所有相关专家、未考虑尽所有可能的治疗方法前不要轻易实施。
整理by唐坤昆明
唐坤