糖尿病酮症酸中*（DKA）通常发生在1型糖尿病（T1DM）患者中，但在2型糖尿病（T2DM）患者中也可见，一般是机体在某些应激条件下发生，如创伤、手术或感染。
指南回顾
美国糖尿病协会（ADA）公布的DKA诊断标准包括血糖水平mg/dL（13.9mmol/L），动脉血pH7.3，阴离子间隙12mmol/L，HCO3-15mmol/L以及血液和尿液中存在酮体[1]。
英国糖尿病协会联合指南将诊断DKA的血糖水平定为mg/dL（11.1mmol/L）[2]。
版中国T2DM防治指南建议的诊断DKA的血糖水平为mg/dL（13.9mmol/L）[3]。
实际临床上，有些DKA患者的血糖水平低于上述血糖水平，但却伴有DKA的其他特征，这种情况称为正常血糖酮症酸中*（euDKA），这类患者经常表现出严重的高阴离子间隙代谢性酸中*，但仅轻度至中度葡萄糖升高。●早在年，Munro等人首先提出将mg/dL的血糖水平设置为euDKA的上限[4]。文献中报道的euDKA病因包括糖尿病患者的饥饿/禁食[5]，胰腺炎[6]，长期呕吐和腹泻，怀孕[7]，使用胰岛素泵[8]和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2）[9]。在FDA不良事件报告系统（FAERS）的分析中，将使用SGLT-2抑制剂（SGLT-2i）治疗后酸中*的报告与使用两种最常用的DPP-4抑制剂（西格列汀和沙格列汀）治疗后酸中*的报告进行了比较，发现在T2DM患者中，SGLT-2抑制剂治疗后酸中*风险较其他两种DPP-4抑制剂增加7倍，其中euDKA占这些病例的71%[10]。了解euDKA的病理生理学，尽早识别并在高危患者中采用预防措施，提高对这种并发症的认识和及时诊断非常重要！01SGLT-2i治疗后发生euDKA的机制SGLT是活性葡萄糖转运蛋白家族的SLC5（钠/葡萄糖转运蛋白）的成员，其包括12种成员蛋白和相关的人类基因[11]。正常情况下，在近端小管的S1节段中，葡萄糖和Na+通过S1段的钠葡萄糖转运蛋白-2（SGLT-2蛋白）转运。酮酸通过该家族的另一个成员，即钠耦合的单羧酸盐转运蛋白2（SMCT-2）重吸收，然后通过基底膜中的SMCT1转运蛋白离开肾小管细胞[12]。SMCT-2与SGLT-2表现出一定的对称性，其功能可能会由于SGLT-2的抑制而改变。此外，在S1节段肾小管细胞顶膜中，与SMCT-2共表达的是尿酸根阴离子转运蛋白1（URAT-1），它与酮酸或乳酸交换后重新吸收过滤后的尿酸根（见图1）。图1：酮体在近端肾小管的转运[13]酮酸或乳酸以这种方式在顶膜上循环[14]，而酮酸和乳酸通过SMCT-2的重吸收速率则取决于管腔和近端小管细胞之间的钠梯度。一方面，SGLT-2i的抑制作用可能会增加管腔中SMCT的钠含量[15]。另一方面，SGLT-2i抑制SGLT-2活性可能会降低基底外侧Na+/K+ATPase消耗的能量[16]，这主要是促进钠离子在整个顶膜上的分布。SGLT-2的抑制作用可能通过以下方式增加酮酸的重吸收[13]：①对SMCT-2转运蛋白的直接作用；②增加NaCl对SMCT-2受体的利用度；③减少基底外侧Na+/K+ATPase消耗的能量，增加整个顶膜的钠梯度。●Ferranini等人报道，在T2DM患者中，依帕列净治疗后空腹β-羟基丁酸酯（β-HB）水平增加了一倍[18]。此外，接受低糖饮食的SGLT-2i治疗的T2DM瘦患者可能依赖脂肪消耗来产生能量，因此，他们面临高酮血症和DKA的更高风险[19]。酮体无症状升高可能是DKA发生的诱因，关于SGLT-2i诱导的DKA，目前尚无安全的酮体水平阈值。02euDKA的高危患者使用SGLT-2i治疗后，易发生euDKA的高危患者有：(1).胰岛素分泌细胞储备能力低的患者；(2).限制饮食的患者；(3).有血容量不足风险的患者；(4).胰岛素剂量突然减少的患者；(5).由于疾病，手术或酗酒而对胰岛素需求增加的患者；(6).T1DM患者超说明书用药（如SGLT-2i超说明书用量，T1DM患者伴急性应激状态等情况）；(7).成人隐匿迟发性自身免疫性糖尿病（LADA）或GAD65抗体阳性的患者。03预防与治疗措施由于与SGLT-2抑制剂相关的DKA可能具有非典型特征，例如正常或中等程度的血糖水平升高，因此对euDKA深度的了解将有利于及早识别和诊断。无论是内分泌医师，还是其他医疗专业人员（如急诊）都需要提高对这种非典型症状的认识。(1).年版美国临床内分泌医师协会（AACE）/美国内分泌学会（ACE）T2DM综合管理方案共识声明中建议：在使用SGLT-2抑制剂过程中，如患者出现恶心、呕吐等不适或代谢性酸中*时，应及时评估尿酮水平和/或血酮水平[20]。(2).年我国SGLT-2抑制剂临床应用专家指导建议：联合胰岛素治疗时，避免随意停用胰岛素或过度降低剂量；
急性应激状态（如感染、创伤）发生时应暂停使用SGLT-2抑制剂，应激状态解除后重新使用；
减肥手术前，低碳饮食时停用，术后重新评估是否能使用；
大型手术前3天停用，术后可以进食且恢复良好后重新使用；
有脱水风险时停用，直到不再脱水；
酗酒时停用，之后重新评估。
(3).欧洲药品管理局提出以下建议：①预防措施：在大手术前至少3天停用SGLT-2抑制剂；
在因严重疾病住院的患者中停用SGLT-2抑制剂；
在存在其他DKA易感危险因素的情况下，用胰岛素代替SGLT-2i。
②治疗措施：立即停止SGLT-2i，除非发现并解决了引起DKA的其他原因，否则不要重新开始；
确保使用0.9%的氯化钠等渗溶液恢复容量；
应用胰岛素治疗前，确保血钾水平高于3.3mmol/L；
起始连续静脉输注胰岛素给药；恢复酸碱平衡后，转变为深层皮下注射胰岛素给药；
在治疗起始时即可考虑葡萄糖溶液输注；
碳酸氢盐可以在高于先前提到的pH值（6.9）时应用；
确保在输注碳酸氢盐时获得适当的通风，以避免细胞内酸中*；
如果使用碳酸氢盐，考虑静脉内补充钙剂防止Ca2+浓度下降。
04小结SGLT-2抑制剂是用于治疗T2DM的新型的口服药物，由于其在蛋白尿性CKD和心力衰竭等疾病中的良好表现，预计其使用量将在接下来的几年中明显增加。EuDKA的发生罕见，通常具有多种病因，临床医生必须提高对euDKA病理生理学和相关危险因素的认识，熟悉euDKA及其治疗方法，以便早期识别，早期干预。策划琦敏投稿
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参考文献
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