摘要
这篇综述着重于临床医生治疗糖尿病酮症酸中*患者所面临的三个问题。所有这些问题都与酸碱平衡紊乱有关。第一个问题是血浆阴离子间隙的使用，并在这些患者中计算阴离子间隙的变化与血浆碳酸氢根浓度变化的比值；第二个问题是关于碳酸氢钠的治疗；第三个问题是细胞内酸中*可能导致脑水肿的发展，尤其是糖尿病酮症酸中*的儿童患者。在这篇文章中我们研究现有的资料并与生理学原理和代谢调节相结合，来提供临床指导。
血浆碳酸氢根和阴离子间隙
在细胞外液中累积的酮酸导致碳酸氢根离子的丢失和酮酸阴离子的增加。由于高血糖介导的渗透性利尿和利钠，糖尿病酮症酸中*患者通常表现为细胞外液的明显减少。这一因素影响评估患者的酸碱平衡状态和某些情况下治疗。
代酸的严重程度通常基于血浆碳酸氢根浓度降低的程度来确定。然而，如下式所示，当细胞外液中碳酸氢根大量丢失且细胞外液严重减少时，血浆碳酸氢根浓度可能只有适度降低。当给予生理盐水细胞外液再次扩容时，碳酸氢根明显缺失。
细胞外液碳酸氢根浓度[HCO3-]=细胞外液HCO3-含量/细胞外液体积。
新增的阴离子主要体现在阴离子间隙的增加，即血浆中主要阳离子(钠离子)浓度与主要阴离子(氯离子和碳酸氢根)浓度的差值。还有很大程度上是由于血浆蛋白(主要是白蛋白)的净阴离子价的差值。使用血浆阴离子间隙的一个缺陷是不能校正由血浆白蛋白引起的净阴离子。
无论是当血浆白蛋白浓度降低时，还是当它升高时，都必须进行校正；后者可能发生在糖尿病酮症酸中*患者，因细胞外液明显减少。血浆白蛋白浓度从正常值4g/dL，每下降1g应在血浆阴离子间隙计算值增加2.5mmol/L。血浆白蛋白每增加1g/dL，应在血浆阴离子间隙计算值应减去2.5mmol/L。即使进行了这种调整，当有效动脉血容量明显减少时，白蛋白的净负价看起来似乎增加，因此血浆阴离子间隙值较高。
血浆阴离子间隙增加(Δ)与碳酸氢根浓度降低(Δ)关系（通常被称为(Δ-Δ)），用于提供评估酸负荷量，并检测共存的代谢性酸碱平衡紊乱。一些研究表明，糖尿病酮症酸中*患者血浆中阴离子间隙的增加与血浆碳酸氢根浓度降低的比值约为1。重要的是要认识到这个比值是基于浓度而不是含量，并且用这个比值来计算酸负荷量时要考虑到细胞外液体积的变化。例如，以一个女性体重为50kg的1型糖尿病为例，她细胞外液的稳定体积是10L。患者血浆碳酸氢根浓度25mmol/L，血浆阴离子间隙12mmol/L。该患者发生糖尿病酮症酸中*后，血浆碳酸氢根浓度下降至10mmol/L，血浆阴离子间隙增至27mmol/L。由高血糖介导的渗透利尿和利钠与糖尿病酮症酸中*有关，目前的细胞外液量只有7L。虽然血浆阴离子间隙的变化与血浆碳酸氢根浓度的变化的比值为1:1，但碳酸氢根丢失与细胞外液中存在酮酸的含量并不相等。碳酸氢根离子的含量减少了mmol([25mmol/L×10L]?[10mmol/L×7L])，而酮酸阴离子的含量增加了mmol([大约0mmol/L×10L]+[15mmol/L×7L])。这些计算表明，当酮酸增加时，碳酸氢盐发生了另一部分的丢失(即，一些酮酸阴离子随钠离子或钾离子一起随尿排泄);这就造成了碳酸氢钠的间接丢失(Fig.1)，血浆阴离子间隙的增加并没有揭示这一点。对临床医生来说一旦用生理盐水增加细胞外液的体积（扩溶），碳酸氢根离子就变得明显不足，因为血浆阴离子间隙的减少不会与碳酸氢根离子浓度类似的增加相匹配。这种碳酸氢钠的间接损失可能是一些糖尿病酮症酸中*患者代谢性酸中*的主要部分(有时也是唯一)。
Fig.1
碳酸氢钠的治疗
使用碳酸氢钠治疗因有机酸产生引起的急性代谢性酸中*是有争议的。严重酸中*可能与心脏收缩力下降、对内源性和给予治疗的儿茶酚胺类反应减弱以及容易心律失常有关，所有这些都可能导致血流动力学不稳定。此外，严重的酸中*可能干扰胰岛素与其受体的结合，这也可能削弱胰岛素减缓酮酸产生速度的能力。在三个随机对照试验中，共涉及73名患者，研究人员评估了使用碳酸氢钠治疗成人糖尿病酮症酸中*患者的效果。所有合并严重并发症的患者(如，急性心肌梗死、消化道出血、慢性肾功能衰竭或腹腔内脓*症)均被排除在这三个试验。根据检测结果（如动脉pH值的变化，血浆碳酸氢根浓度和代谢物水平测量），给予碳酸氢钠治疗并没有获益。只有一项研究报告了平均动脉血压。
我们没有找到已发表的评估碳酸氢钠对严重酸中*患者的死亡率、血流动力学稳定性或并发症(如急性心肌梗死、急性肾损伤或中风)发生率有效的对照试验结果。
在血浆极低的碳酸氢盐浓度的患者中，少量氢离子附加负荷将使血浆碳酸氢盐浓度和血浆pH值都相应地大幅度下降。例如，如果动脉二氧化碳分压(PaCO2)不降低(在大多数情况下，PaCO2不会降低，因为患者处于最大过度换气的状态)，将血浆碳酸氢根浓度减半将导致动脉pH值降低0.30单位。
为了预测糖尿病酮症酸中*患者可能会有更严重的酸中*，必须了解影响酮酸产生和清除速率的因素。
长链脂肪酸(如，软脂酸，palmiticacid)在肝线粒体中氧化产生乙酰辅酶A(形成酮酸的前体)。同时，氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)被还原为NADH，*素腺嘌呤二核苷酸(FAD)被还原为对苯二酚形式FADH2。由于这些关键的辅酶在线粒体中仅以很小的浓度存在，因此如果要继续产生酮酸，NADH必须转化为NAD+，FADH2必须转化为FAD，
这种转化发生在偶联氧化磷酸化过程中(Fig.2)，其中三磷酸腺苷(ATP)由二磷酸腺苷(ADP)再生。反过来，ATP的水解(完成生物效能)生成ADP。因此，ATP水解的效率以及ADP的可用性限制了氧化磷酸化的速率。糖尿病酮症酸中*患者蛋白质摄入量少，可用的氨基酸供应不足，不足以完成肝蛋白质的高效合成，这一过程需要利用ATP。相应地，肝脏不能够产生足够数量的ADP，因此不能将足够的NADH转化为NAD+(并将FADH2转化为FAD)，从而限制了酮酸的生成速度。在长时间饥饿期间观察到的酮酸生成速率(大约mmol/d)表明，肝脏有一些方式绕过由ADP供应不足造成的酮酸生成限制。一种可能是无耦联的氧化磷酸化，其中氢离子通过与ADP转化为ATP无关的氢离子通道重新进入线粒体(Fig.2)。除非在糖尿病酮症酸中*期间显著无耦联氧化磷酸化，否则很可能酮酸的产生率不会比长期饥饿引起的酮症患者高很多。因此，在糖尿病酮症酸中*患者中，由于酮酸清除的代谢减弱，可能会发生严重的酸中*。酮酸主要在大脑和肾脏中被氧化，同样的代谢原理也适用于它们的去除。(即，在缺乏显著的无耦联氧化磷酸化的情况下，ATP的利用率设定了氧化速度的上限)。长期饥饿而导致的酮症患者只有轻度的酸血症，因为大脑和肾脏清除酮酸的速率与肝脏产生酮酸的速率相匹配。在长时间饥饿的酮症期间，大脑可氧化约mmol/d的酮酸。如果肾脏按正常速率重新吸收钠，则肾脏氧化约mmol/d的酮酸，并排泄约mmol/d的酮酸阴离子(大部分随铵)。在这种情况下，酸碱平衡得以保持；酮酸阴离子的代谢或在尿中随铵的排泄是相等的，因为当铵离子排泄时，会生成新的碳酸氢根离子。大多数糖尿病酮症酸中*患者不需要使用碳酸氢钠，因为注射胰岛素会减慢酮酸产生的速度，当酮酸阴离子被氧化时，会生成碳酸氢根离子。然而，注射胰岛素后的几个小时内，酮酸的生成速率可能不会下降。此外，如果大脑和肾脏氧化的酮酸较少，碳酸氢根离子的产生也会减少。在昏迷、药物或乙醇镇静期间，大脑对ATP的利用率降低，因为这两种情况都可能导致大脑代谢率降低。在由于有效动脉血容量显著减少而导致肾小球滤过率(GFR)非常低的患者中，由于β-羟基丁酸氧化率和铵排泄率降低，肾脏清除酮酸的能力下降。
此外，用生理盐水的快速扩容，有效动脉血溶量的增加导致碳酸氢根离子浓度的进一步降低，第一个原因是稀释，第二个原因是碳酸氢根离子会被与肌细胞内蛋白结合的氢离子除去。当肌肉的血流量得到改善时，这些氢离子随着肌肉毛细血管中PaCO2水平的降低而释放，由于他们的碳酸氢盐缓冲系统可以更有效地消除氢负荷。此外，随着GFR的增加，酮酸阴离子在尿中的排泄导致了可能被代谢生成碳酸氢根离子的阴离子丢失。
尽管当前的一致意见是除非糖尿病酮症酸中*患者的动脉血浆pH值低于6.90,否则不应用碳酸氢钠治疗。我们建议成人糖尿病酮症酸中*患者的这一决定应该是个体化的，而不是仅仅基于武断的血液pH值。需要用碳酸氢钠治疗的可能是酸中*中大部分是由高氯性代谢性酸中*的病人，由于它们可能没有足够的循环阴离子来代谢和生成碳酸氢根离子，酸中*可能会随着生理盐水的快速灌注而迅速恶化，如上所述。
为避免血浆pH值危险降低的危险和可能恶化的血流动力学，对预计酮酸去除率较低的亚组患者，也可以考虑在初始治疗中使用碳酸氢钠(即，患者出现意识水平明显下降或已存在晚期肾功能障碍[估算GFR30ml/min])。对于这些患者，应以肝酮酸产生速率相匹配的速率滴注碳酸氢钠，约为每小时60mmol，这是基于一项涉及成年饥饿酮症患者的研究数据。
关于这种方法的益处的数据缺乏临床试验的结果评价，包括在这一亚组有中重度酸中*（PH7.20，碳酸氢根水平12mmol/L）和血流动力学不稳定的成年患者中进行评估，评估包括恢复血流动力学稳定和并发症（如急性肾损伤、心肌梗死和中风）的发生率。
在一项涉及儿童糖尿病酮症酸中*的多中心、病例对照、回顾性研究中，Glaser等观察到，出现低PaCO2、血尿素氮水平升高或者接受碳酸氢钠治疗的患者，发生脑水肿的风险显著增加。这些相关性既不能证明因果关系，也不能排除其他未分析的、可能影响相关性的混杂因素，特别是在使用碳酸氢钠方面。此外，如果患者注射了一剂胰岛素同时使用碳酸氢钠后发生脑水肿的风险可能会增加(Fig.3)。尽管如此，考虑到可能的危害，我们一致同意碳酸氢钠不应该用于儿童糖尿病酮症酸中*，除非有严重的酸中*(pH值6.90；和血浆碳酸氢钠浓度5mmol/L)以及用标准治疗措施恢复血流动力学稳定无效的。
Fig.2
治疗期间的脑水肿
儿童糖尿病酮症酸中*治疗期间的脑水肿发生率仍然高得令人无法接受。Brown强调，这种可怕的并发症通常发生在治疗开始之后。为什么开始治疗后会发生脑水肿?
有研究表明，糖尿病酮症酸中*治疗前已经存在脑的低灌注，再灌注时可能导致脑水肿。英国一项关于儿童糖尿病酮症酸中*合并脑水肿的病例对照研究表明，发生脑水肿的比未发生脑水肿的儿童酸中*的程度更严重。在该研究中，在治疗开始后的1小时内给胰岛素治疗，同时在4小时内给予大量液体治疗(根据酸中*的严重程度进行调整)，都与脑水肿风险的增加有关。当脑内细胞水肿，或脑内细胞外液体积增加时，或两者同时存在，就会发生脑水肿。由于脑细胞的有效渗透压高于血脑屏障附近毛细血管中血浆的有效渗透压，高渗透压有利于水向细胞内转移产生脑细胞水肿。下面的等式说明了血浆总渗透压和有效渗透压之间计算的区别。两种计算都用mOsm/L表示。要将mg/dL转化为mmol/L，血浆中的葡萄糖浓度(mg/dL)应除以18，血液中的尿素氮浓度(mg/dL)应除以2.8。在计算血浆总渗透压时，包括主要是由于渗透剂钠及其伴随的阴离子以及葡萄糖和尿素氮。由于尿素氮在大多数细胞膜自由通过，在细胞外液和细胞内液中浓度相等，因此尿素氮不是一种有效的渗透剂。这意味着尿素氮无法在细胞膜上形成渗透梯度，来影响细胞外液体积和细胞内液体积(包括脑细胞)之间水的分布。因此，计算糖尿病酮症酸中*患者有效血浆渗透压不包括血浆尿素氮。血浆总渗透压=2×[血浆钠mmol/L]+[血糖mg/dL]/18+[血尿素氮mg/dL]/2.8
血浆有效渗透压=2×[血浆钠mmol/L]+[血糖mg/dL]/18，随着钠离子流入脑细胞的增加，脑细胞内的渗透压也增加(Fig.3).脑细胞内高浓度的氢离子可能激活细胞膜内钠离子的转运机制，主要是钠氢交换体1。当β-羟基丁酸通过单羧酸协同转运体进入细胞时，细胞内氢离子浓度增加。这种阳离子交换体也被组织液中的高浓度胰岛素激活，我们推测，严重酸中*患者静脉注射胰岛素后，脑细胞膜上的钠氢交换体1可能被激活。由于钠离子的进入，增加了胞内渗透压，而转出的与胞内蛋白结合的氢离子是无渗透压的。目前糖尿病酮症酸中*的治疗指南不推荐使用静脉注射胰岛素。如果当细胞外液的pH值升高时，通过这种钠氢交换体1进行的阳离子交换进一步增加，这至少可以部分解释，当用碳酸氢钠治疗时，糖尿病酮症酸中*的儿童患脑水肿的风险增加。
由于血糖浓度的快速下降导致血浆有效渗透压的降低，无电解质水的获得，或两者都有。当大量葡萄糖被代谢并通过尿液排出(由于有效动脉血容量重新扩张后GFR升高)，或两者都有，血糖浓度就会迅速下降。无电解质水的获得可归因于几种可能的来源，无电解质水的获得可归因于几种可能的来源，包括当血糖浓度降低时，给予低渗盐水或5%葡萄糖水以防止神经低血糖症。葡萄糖代谢后，大量的无电解质水可能会保留在体内。其他的无电解质水的来源就不那么明显。糖尿病酮症酸中*患者经常消耗大量含葡萄糖(或蔗糖)的液体或水来解渴。由于高血糖降低了胃排空速度，摄入的液体可能滞留在胃里。如果在治疗过程中胃排空，这些液体会被小肠吸收，导致获得大量潜在的无电解质水。临床的常规做法是给予糖尿病酮症酸中*患者大量生理盐水；通过脱盐，可以在体内产生无电解质水。如果加压素被释放(由于可能存在非渗透性刺激)，肾单位远端重吸收水将增加。随着尿中葡萄糖浓度的降低，钠浓度将升高，治疗过量的盐可能会以高渗（对病人）溶液的形式从尿中排出。当毛细血管静水压升高、血浆胶体渗透压下降、毛细血管通透性增加，或者所有因素同时存在时，脑内细胞外液组织间隙就会扩张。由于生理盐水最初分布在血浆中，在与整个细胞外液平衡之前到达血脑屏障；大剂量的生理盐水可增加毛细血管静水压力，降低血浆白蛋白浓度，从而降低毛细血管胶体渗透压。此外，有证据表明，糖尿病酮症酸中*患者入院时，血脑屏障可能已经有渗漏。
综上所述，在糖尿病酮症酸中*患者的治疗中要考虑一系列有针对性的措施。为了降低发生脑水肿的风险，我们建议在治疗的前15小时内，即大多数脑水肿发生的时间内，不允许血浆中的有效渗透压降低。值得注意的是，在Glaser等人的研究中，治疗期间血浆钠浓度增加不足可能与脑水肿增加有关。当需要钾离子时，如果将氯化钾加入0.9%的生理盐水中，钾浓度为30-40mmol/L，就可以达到这一目的。该溶液的有效渗透压与患者尿液的渗透压相当接近。由于患有糖尿病酮症酸中*儿童的血浆钠浓度通常接近正常水平，因此这种输注会导致一定程度的高钠血症，但这是防止血浆有效渗透压降低的重要权衡。当血糖浓度降低时，如果要用葡萄糖来预防神经低血糖症，使用尽可能少的无电解质水治疗是明智的。临床医生应详细记录液体摄入史，寻找近期胃排空的症状，以及随之而来的肠道吸收无电解质水的风险。这些症状包括:当葡萄糖在尿中高排泄率时血糖浓度没有明显下降，或者无糖水摄入时血浆有效渗透压突然下降。快速吸收大量的摄入水可能导致动脉血中有效渗透压的明显下降，这可能无法通过测量静脉血检测到。只有在出现血流动力学紧急情况时才需要大剂量生理盐水来治疗，目的是维持血流动力学的稳定。使用红细胞压积和血浆钠浓度可以提供一种定量评估糖尿病酮症酸中*患者细胞外液和钠离子缺失多少的方法。
Fig.3
总结
我们回顾了与酸碱平衡紊乱相关的三个问题以及这些问题在糖尿病酮症酸中*患者中的临床意义。这种情况下大多数患者的酸中*是由于部分碳酸氢钠的间接损失。这个过程并没有从血浆阴离子间隙的增加与血浆碳酸氢钠浓度下降的1:1比例中揭示出来，因为这个计算是基于“浓度”而不是“含量”。糖尿病酮症酸中*患者的严重酸中*可能是由于大脑和肾脏清除酮酸的速度减慢，而不仅仅是肝脏产生酮酸的速度的增加。细胞内酸中*引起的脑细胞内钠氢交换体1的激活可能导致有效渗透压的净增加，从而促进了儿童糖尿病酮症酸中*的脑水肿。
临床提示
临床重要提示
糖尿病酮症酸中*（diabeticketoacidosis,DKA)为最常见的糖尿病急症。以高血糖、酮症和酸中*为主要表现，是胰岛素不足和拮抗胰岛素激素过多共同作用所致的严重代谢紊乱综合征。酮体包括β-羟丁酸、乙酰乙酸和丙酮。糖尿病加重时，胰岛素缺乏致三大代谢紊乱，不但血糖明显升高，而且脂肪分解增加，脂肪酸在肝脏经β氧化产生大量乙酰辅酶A,由于糖代谢紊乱，草酰乙酸不足，乙酰辅酶A不能进人三羧酸循环氧化供能而缩合成酮体；同时由于蛋白合成减少，分解增加，血中成糖、成酮氨基酸均增加，使血糖、血酮进一步升高。DKA分为几个阶段：
①早期血酮升高称酮血症，尿酮排出增多称酮尿症，统称为酮症；
②酮体中β-羟丁酸和乙酰乙酸为酸性代谢产物，消耗体内储备碱，初期血pH正常，属代偿性酮症酸中*，晚期血pH下降，为失代偿性酮症酸中*；
③病情进一步发展，出现神志障碍，称糖尿病酮症酸中*昏迷。
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