连续性肾脏替代治疗中的抗凝策略
医院东院重症医学科刘莎译
医院重症医学科白静审
重症行者翻译组
摘要
连续性肾脏替代治疗(CRRT)最常见的抗凝方案包括普通肝素(UFH)、局部枸橼酸盐抗凝(RCA)和无抗凝治疗。不太常见的抗凝选择包括鱼精蛋白逆转的UFH、低分子肝素(LMWH)、凝血酶拮抗剂和血小板抑制剂。CRRT抗凝剂的选择取决于患者的特点、当地的专业知识和监测的简便性。改善全球肾病预后(KDIGO)急性肾损伤指南建议对无枸橼酸盐应用禁忌症且有/无出血风险增加的患者使用RCA而不是UFH。监测应包括抗凝效果、管路寿命、滤器效能和并发症的评估。
1.简介
血液与体外循环接触会激活内源性、外源性凝血途径和血小板，导致纤维蛋白沉积和滤器凝血。滤器凝血可减少用于扩散或对流的膜表面，而降低溶质清除的效率。间歇透析疗法由于治疗时间短，血流速度更快，一般不需抗凝。然而，连续性肾脏替代治疗（CRRT）往往需要抗凝治疗。抗凝可减少滤器凝血，提高肾脏替代治疗的疗效，延长滤器的使用寿命。本文综述了CRRT最常用的抗凝方案：普通肝素（UFH）和局部枸橼酸抗凝（RCA）。不太常见的选择包括鱼精蛋白逆转的UFH、低分子肝素（LMWH）、凝血酶拮抗剂（阿加曲班和比伐卢定）、类肝素，和血小板抑制剂。表1总结了CRRT中抗凝剂的剂量。
2.肝素
普通肝素(UFH)广泛用于CRRT。UFH通过将抗凝血酶III提高倍来抑制因子IIa和Xa。UFH的分子量在到30,Da之间。较大的肝素片段主要具有抗IIa活性，而较小的肝素片段主要抑制Xa。较大的片段比较小的片段清除得更快。因此，在APTT正常的情况下，由于较小片段清除延迟，被抑制的Xa可以产生抗凝作用。UFH的血浆半衰期约为90min，但在肾功能不全的情况下，血浆半衰期可延长至3h。UFH的优点是价格便宜，半衰期相对较短，并且容易被鱼精蛋白所逆转。缺点包括不可预测的药代动力学导致给药剂量变化、患者抗凝血酶水平低导致的肝素抵抗、肝素诱导血小板减少症（HIT）的发生以及出血风险的增加。肝素的主要弊端是，除了管路抗凝外，还会引起全身抗凝，并增加患者的出血风险。据报道，出血的发生率在10%到50%之间，与活化部分凝血活酶时间（aPTT）的延长程度有关。因此，肝素在近期手术、创伤和凝血障碍导致出血或高出血风险的患者中是禁忌的。HIT患者也禁止使用。
尽管目前有许多用于全身肝素抗凝的CRRT方案，但尚未确定CRRT联合肝素抗凝的最佳方案（图1）。肝素通常以5-15IU/kg的初始剂量在管路的动脉端推注，然后以5-10IU/kg/h的速度于动脉端持续注入。经典方案的抗凝目标为维持体外循环APTT正常值的1.2—1.5倍或45—60s，或抗Xa活性在0.3—0.6IU/ml之间。大多数方案在开始治疗或改变剂量后每隔6h检测一次APTT或抗Xa水平，如果不需要进一步改变，则在12h后检测一次APTT或抗Xa水平。
低分子量肝素（LMWHs）对Xa因子具有抑制作用，且由于其分子量较低，抗Xa/抗IIa活性高于UFH。LMWHs的药代动力学更可预测，抗凝反应更可靠。抗凝监测使用抗Xa水平，其目标水平控制在0.25-0.35IU/mL之间。通常，每隔6—12小时监测一次抗Xa水平。与UFH相似，低分子肝素的缺点包括：肾功能衰竭患者的抗凝作用延长；由于抗Xa作用更强，鱼精蛋白的逆转效果较差，需要特殊的检测方法来测定抗Xa活性；以及与UFH相比成本较高。与UFH一样，由于其全身作用，低分子肝素在高出血风险患者中是禁忌的。
3.局部肝素—鱼精蛋白抗凝
局部肝素—鱼精蛋白抗凝是通过将UFH注入体外循环的动脉管道，然后在滤器后输注鱼精蛋白，以结合滤器前输注的UFH。建议滤器前肝素（单位）和滤器后鱼精蛋白（mg）的初始比值为，随后根据APTT进行调整。肝素-鱼精蛋白复合物被网状内皮系统吸收，然后释放到循环中。由于肝素和鱼精蛋白的清除半衰期显著不同，因此实现目标APTT所需的鱼精蛋白量可能会有很大差异。此外，鱼精蛋白与低血压和过敏反应有关。也可引起肺动脉高压合并右心衰竭，并损害凝血功能。在实际应用中，—单位/小时的UFH在滤器前输注，滤器后用10—12mg/h的鱼精蛋白中和。如果使用这种方法，应在给药后4—15分钟监测回路和患者的aPTT，然后每隔2—8小时监测一次。重要的是，局部肝素化仍可以导致HIT，并且在HIT患者中是禁忌的。
4.凝血酶拮抗剂
直接凝血酶抑制剂、抗凝血酶依赖因子Xa抑制剂和丝氨酸蛋白酶抑制剂是CRRT中不常使用的其他抗凝剂。在HIT患者中，它们被用作肝素的替代品。阿加曲班是HIT患者首选的CRRT抗凝剂。对于阿加曲班，文献建议先推注0.1mg/kg，然后开始输注0.1—0.2mg/kg/h，并按aPTT滴定。如果患者有严重肝病，阿加曲班输注量减至0.5mcg/kg/min。比伐卢定可作为阿加曲班的替代品，用于肝肾联合衰竭患者。它具有较短的半衰期、可逆的凝血酶结合、以及肾外和肝外清除机制。在文献中，比伐卢定的初始给药速度为2mg/h，并滴定以维持滤器前aPTT为患者基础aPTT值的1.5—2.5倍。CRRT时凝血酶抑制剂的aPTT测量频率是一个变量，没有标准化的建议。文献描述了每2-4小时获得一次aPTT水平，直到两次读取的aPTT值达到治疗水平为止。然后可以将频率降低至12小时一次。
5.局部枸橼酸抗凝（RCA）
局部枸橼酸抗凝(RCA)将抗凝作用局限于体外循环。与肝素相比，RCA一直被证明可以延长管路寿命。最近的一项大型多中心随机对照试验证实了这一点。研究还表明，与全身肝素抗凝相比，RCA的出血风险更低，输血更少。由于这些原因，改善全球肾病预后（KDIGO）临床实践指南建议，即使在没有增加出血风险的情况下，也应使用RCA进行CRRT。重要的是，RCA甚至可以用于因其他适应症需要全身抗凝以增加滤器寿命的患者，特别是在先前尽管抗凝，但滤器作用过早丧失的情况下。
枸檬酸以可逆的方式螯合回路中的离子钙(iCa)。由于iCa是激活凝血级联反应的强制性辅助因子，当iCa达到足够低的值时，凝血就会被阻止。枸橼酸盐还可以抑制白细胞和血小板的激活和聚集，潜在地进一步有助于改善滤器的功能和寿命。将枸檬酸盐注入CRRT回路的最近端(尽可能靠近导管)，并调整以保持目标血液枸檬酸浓度为3—4mmol/L，对应于iCa浓度在0.25—0.4mmol/L之间。由于血液枸檬酸水平不容易获得，因此离子钙水平被用作血液中枸檬酸浓度的替代物。循环血流量越高，枸橼酸盐剂量越高，维持血枸橼酸盐浓度在目标范围内所需输液速率就越大。将iCa治疗指数控制在0.25—0.40mmol/L之间，以防止血栓形成。较低的iCa不能提供额外的抗凝作用，但需要更高的枸檬酸盐剂量，并导致患者的枸檬酸盐负荷增加，从而使患者暴露于更多的枸檬酸盐副作用中(图2)。循环中大部分的枸檬酸-钙复合体的在废液中丢失。因此，全身补钙是必要的，以补充丢失的钙。任何残留的枸檬酸-钙复合物都会返回患者体内，并通过肝脏、肾脏和骨骼肌代谢成碳酸氢盐。
血气分析仪经常用于测定iCa水平。然而，现有的血气分析仪测定iCa的准确性还不够理想。因此，RCA方案适用于当地ICU单元应用当地分析仪监测iCa。不应使用不同的分析仪来测定iCa，因为不同分析仪之间的iCa测量可能有很大差异。
枸橼酸盐也可以作为能量来源，产生0.59kcal/mmol。典型的RCA方案，其提供11—20mmol/h的枸橼酸盐负荷，提供—kcal/24h的能量负荷。抗凝剂枸橼酸盐葡萄糖溶液A（ACD-A）含有2.5%的葡萄糖，可通过葡萄糖代谢提供0.73kcal/mmol的额外热量负荷。它可以提供大于kcal/天的能量。
6.局部枸橼酸抗凝方案
已经发布了大量的CRRT方案。所有方案的详细描述都超出了本综述的范围。RCA适用于所有CRRT模式(图3)，包括对流和弥散技术，可以按照固定比例进行输注血液和枸橼酸盐，也可以根据iCa水平进行滴定。许多CRRT机器都集成了自动RCA软件，使得RCA的运行得更安全、更容易。然而，这个软件并不是在所有地方都可以使用，例如，由于美国食品和药物管理局(FDA)尚未批准RCA用于CRRT，因此该软件在美国并不可用。
RCA方案的使用的溶液可分为高钠浓度的高渗溶液，或接近生理钠浓度的等渗溶液。枸橼酸盐溶液既可以作为单独的枸橼酸盐溶液给药，也可以添加到前稀释置换液中。现有的高渗枸橼酸溶液(如4%枸橼酸钠和2.2%ACD-A)是浓缩的，其钠浓度远远超过血浆钠浓度(分别为mmol/L和mmol/L)。通过CRRT设备上的一个单独的枸橼酸盐泵（血泵前）注入，允许根据管路血流量独立调节枸橼酸输注速率，以维持治疗回路中枸橼酸盐的浓度。市面上可获得的用于CRRT经典的置换液或透析液的钠浓度为mmol/L，碳酸氢盐浓度较高（即32—35mmol/L），以补偿肾功能衰竭引起的代谢性酸中*。然而，当使用高渗枸橼酸盐溶液进行抗凝时，CRRT置换液或透析液溶液需要降低碳酸氢盐浓度以补偿枸橼酸盐的缓冲效应，并需要较低的钠浓度以代偿钠负荷。相比之下，现有的等渗枸橼酸盐溶液是稀释的，可以作为CRRT（对流模式）的抗凝剂和前稀释置换液。它们的钠浓度为-mmol/L。因此，标准的、市面上可获得的CRRT溶液可作为后稀释置换液和/或透析液，而不改变钠浓度。
一个合适的RCA方案应该包括一个全面的算法，说明如何调整不同成分的速率(即枸橼酸负荷、超滤速率、透析液速率)，以预防或纠正酸碱异常。它还应考虑到需要对枸橼酸盐CRRT溶液的钠和碳酸氢盐浓度进行的任何调整。缓冲负荷(枸橼酸盐用量和溶液的碳酸氢盐浓度)过少可能会导致碳酸氢盐输送不足和代谢性酸中*代偿不足；而缓冲负荷过高可能会导致矫枉过正和随后出现代谢性碱中*。大多数RCA方案每6到8小时监测一次血电解质，包括回路和全身iCa水平。每天至少测量一次血清总钙水平。
7.枸橼酸盐的代谢后果
7.1代谢性碱中*
枸橼酸阴离子和枸橼酸钠都具有低分子量（分别为和Da）和高对流/弥散间隙。因此，很大一部分（40%—60%）的枸橼酸阴离子和枸橼酸钙复合物被体外循环清除，剩余的部分进入患者的血液进行代谢。枸橼酸盐代谢主要发生在肝脏、肾脏和肌肉的Krebs循环中。1mol的枸橼酸在Krebs循环中代谢会产生3mol的碳酸氢盐。代谢性碱中*可由枸橼酸盐负荷增加引起，可通过限制回路血流量（即ml/min）和回路枸橼酸盐浓度来预防，从而降低枸橼酸盐负荷。代谢性碱中*也可以通过降低置换液或透析液中的缓冲液浓度来预防，以补偿枸橼酸盐的使用。
此外，根据Stewart酸碱紊乱模型，高渗枸橼酸在代谢过程中向循环中释放钠，通过增加血钠水平，并产生代谢性碱中*来增加强离子差(SID)（图4）。因此，高渗枸橼酸钠增加了代谢性碱中*的风险，这是由于随之增加的钠负荷造成的。通过减少枸橼酸的负荷（即限制血液流量和回路中枸橼酸盐浓度）和限制置换液或透析液中的钠浓度，可以预防（或纠正）这种风险。重要的是，应考虑其他来源的枸橼酸给药，如输血，以限制RCA代谢并发症的风险。?
RCA的代谢结果主要取决于枸橼酸盐负荷、枸橼酸钠的潜在使用、置换液的流量和成分，以及患者代谢枸橼酸的能力。当使用合适的RCA方案时，代谢性碱中*是罕见的，并且观察到的发病率不高于肝素抗凝。如果发生代谢性碱中*，降低枸橼酸负荷(通过减少循环血流量和回路枸橼酸浓度)，增加对流技术中的超滤量或弥散技术中的透析液剂量，将增加枸橼酸的清除率，降低血浆碳酸氢钠水平。通过CRRT机在单独的血泵前使用高渗枸橼酸盐，可以独立于透析液或超滤流量调节血流量(和枸橼酸盐给药)。值得注意的是，在使用等渗稀释枸橼酸作为前稀释置换液的方案中，改变枸橼酸的剂量也会导致总治疗剂量和前稀释速率的变化。
7.2代谢性酸中*
RCA期间发生代谢性酸中*其原因有二。其一，当枸橼酸盐代谢为碳酸氢盐的过程中，导致缓冲液输送至患者不足时就会发生。这可以通过几种方法轻松纠正：增加血流量，从而增加至患者的枸橼酸盐剂量和枸橼酸盐负荷，减少超滤或透析液流量，或通过增加其他CRRT液中的碳酸氢盐浓度(或在CRRT溶液不可获得时使用外源性缓冲液)。
第二个原因是由于枸橼酸的代谢转化率降低，导致血液中枸橼酸—钙复合物的蓄积。枸橼酸盐蓄积的特点是：循环中未代谢的枸橼酸-钙复合物的iCa水平较低，由于需要更高的全身钙输注速率、代谢性酸中*伴随着阴离子间隙的增加（枸橼酸盐是一种弱酸，图2）、全身总钙与iCa（TCa/iCa）比值不成比例地升高，导致血清总钙升高。确认或怀疑枸橼酸盐蓄积应促使减少或中断枸橼酸盐的给药，但仍应继续CRRT以清除循环中的枸橼酸盐。
7.3低钙血症
枸橼酸—钙复合物的体外清除会导致废液中钙的净损失，这与超滤或透析液流量成比例。CRRT期间钙的损失应以氯化钙或葡萄糖酸钙的形式补充。虽然可以根据超滤或透析液流量来估计钙剂的给药剂量（单位：mmol/h），但应根据循环中iCa监测来调整剂量。值得注意的是,1g氯化钙和葡萄糖酸钙的钙含量是不同的（10%氯化钙和10%葡萄糖酸钙溶液分别提供0.68和0.mmol/ml的元素钙）。高钙血症是由于过量服用钙和/或高钙血症的潜在原因引起的。低钙血症是由于钙摄入不足以弥补体外循环流失所致。另一种诊断是由于枸橼酸代谢不足导致的枸橼酸蓄积。在这种情况下，由于定期监测期间提示全身iCa水平呈下降趋势，需要反复增加钙输注速率和剂量，这表明可能存在枸橼酸蓄积。增加钙补充后，总钙水平升高，而全身iCa仍处于较低水平，导致总钙与iCa（TCa/iCa）比值升高。虽然长期以来，当比值大于2.5(当总钙和iCa均以mmol/L测定时)与枸橼酸蓄积有关，但其他研究报道比值低至2.1也与枸橼酸蓄积有关。这些截断比率并没有根据血清白蛋白进行校正。重要的是，除了严格的临界值外，TCa/iCa比值随着时间的推移而增加，这是枸橼酸不断蓄积的警示。如上所述，阴离子间隙代谢性酸中*的恶化也随之而来。
7.4禁忌症
尽管RCA没有绝对禁忌症，但由于枸橼酸盐蓄积的风险较高，有几种情况需要额外的监测。由于枸橼酸在Krebs循环中的优先代谢主要在肝细胞中，肝功能衰竭患者代表了一个潜在的危险人群。然而，一些观察性研究报告称，RCA在肝硬化患者中具有良好的耐受性和安全性。胆红素水平和终末期肝病模型（MELD）评分对枸橼酸盐蓄积的预测能力较差。发生枸橼酸蓄积的最大风险是有细胞功能障碍的患者，其证据为血浆乳酸水平的持续升高。在一项单中心观察性研究中，基线血浆乳酸（即RCA开始时）与枸橼酸盐蓄积无关。然而，CRRT期间升高的血浆乳酸水平表明患者有枸橼酸蓄积的风险。这些数据表明RCA可用于伴有多器官衰竭和高乳酸血症的休克患者。但是，应严密监测枸橼酸蓄积的风险（即每隔2h监测一次动脉血气和离子钙，持续12-24h，如果患者有蓄积迹象，则每隔4h监测一次）。随着时间的推移，血浆乳酸的增加应促使重新评估这些患者RCA的获益—风险平衡。还应特别注意限制枸橼酸盐的使用（通过限制血流量和枸橼酸盐血浓度）。这种预防措施应该适用于线粒体功能障碍的患者(例如二甲双胍中*)。理论上，有自主呼吸的高碳酸血症患者是另一类有枸橼酸蓄积风险的人群。由于枸橼酸盐会产生碳酸氢盐，从而增加二氧化碳的产生，因此，通气死腔较大和/或肺泡通气量减少的患者可能无法清除二氧化碳。这些患者应密切监测呼吸状况和二氧化碳分压。
8.结论
CRRT通常需要抗凝，以维持滤器通畅并确保提供足够的CRRT剂量。RCA被推荐作为大多数需要CRRT患者的一线治疗。然而，RCA的使用也受到它的可获得性、患者的潜在医疗状况、机构专业知识和监测难易程度的影响。RCA的代谢并发症可通过使用严格的方案、适当的培训、更安全的枸橼酸盐溶液和集成的CRRT枸橼酸盐软件来避免。肝功能衰竭、低氧血症、严重乳酸酸中*和休克的患者有发生不良反应的风险。如果无法使用RCA，其他抗凝选择包括UFH、LMWH、鱼精蛋白局部肝素化、凝血酶拮抗剂和血小板抑制剂。替代方案通常与显著的不良反应相关，特别是出血并发症。
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