TUhjnbcbe - 2021/6/15 20:44:00
研究背景和研究假设：代谢性酸中*是慢性肾脏病的常见并发症，与慢性肾脏病的进展、全因死亡率、骨及肌肉的不良事件相关。随着肾功能下降，酸蓄积引起骨脱矿质、蛋白质分解代谢和降低肌肉质量，均可导致身体功能下降。而目前代谢性酸中*缺乏有效的治疗手段。Veverimer是一种非吸收，无反离子聚合性药物，其选择性地结合并消除胃肠道中的盐酸，导致血清碳酸氢盐增加。它不是一种离子交换树脂，不引入不需要的阳离子，如钠或钾。本研究旨在通过随机双盲对照的12周研究后的40周延长研究评估Veverimer治疗慢性肾脏疾病和慢性代谢性酸中*的长期安全性及对血清碳酸氢盐和身体功能的影响。方法：研究设计：在前期12周研究基础上（已发表），在7个国家的29家医院及诊所开展为期40周的多中心，随机，双盲，对照实验。在前期12周试验实施前有2周的筛查期，患者碳酸氢钠在12–20mmol/L范围内，肾小球滤过率在20-40mL/min/1.73m2。干预方式：开始研究时药物剂量为6gVeverimer每天一次，或者安慰剂每天一次。本研究药物剂量算法由交互式响应滴定技术计算，Veverimer范围为0-9克/天，控制每次碳酸氢盐的测量值在22-29mmol/L。每天在相同的时间给药。40周延长研究的药物起始剂量是第12周研究的结束剂量，除非患者满足调整剂量的标准。在研究过程中，不允许其他伴随疗法以提高血清碳酸氢盐。结局指标：主要终点是评估长期安全性，包括不良事件发生率、严重不良事件和导致退出的不良事件导致。四个次要终点评估从基线到52周研究结束的改变，包括应答患者比例，即血清碳酸氢盐基线差值，Veverimer减去安慰剂增加至少达到4mmol/L，或在正常范围内（22-29mmol/L）；血清碳酸氢盐与基线的最小二乘均值变化；KDQoL-PFD评分分数;座椅站立测试。在第12、40和52周评估包括KDQoL-PFD在内的变化。肾脏和死亡终点评价指标包括预先指定的死亡时间-事件分析；死亡或肾脏替代治疗；或死亡、肾脏替代治疗或eGFR下降至少50％的复合终点。结果：表1入选患者的基本临床资料基线特征基线特征：名患者参与研究（名被随机分配到Veverimer组，93名被随机分配到安慰剂组）。各组在人口统计学、常见合并症、慢性肾病原因、药物使用及基线肾脏功能等方面无统计学差异。其中名患者（名Veverimer，82名安慰剂）完成了为期40周的扩展研究。在治疗期间，接受Veverimer治疗的患者用药平均量为7.9g。Veverimer组及安慰剂组患者给药依从性分别为%、90%安全性分析：与安慰剂相比，Veverimer治疗早期停止率较低(分别为3%和10%)，无因不良事件而停止治疗的患者。Veverimer治疗的患者中有2%发生严重不良事件，安慰剂治疗的患者中有5%发生严重不良事件（其中2人死亡）。Veverimer组和安慰剂组分别报告了8%和15%的肾系统不良事件。Veverimer治疗对于生命体征、心电图间隔、血液参数、肝功能检查及尿液检查没有影响。Kaplan-Meier曲线表明，Veverimer可以改善复合临床终点，包括死亡，肾脏替代疗法或eGFR下降。两组在调整eGFR、基线点尿白蛋白-肌酐比和基线糖尿病状态后仍有显著差异。与安慰剂组相比，Veverimer治疗组52周时碳酸氢钠(≥4mmol/L或正常化)升高比例较大(63%vs38%)，治疗第1周起各时间点均观察到高于安慰剂的碳酸氢盐浓度(p0.)。患者报告的身体功能，如KDQoL-PFD分数其量化了与进行日常活动如攀爬楼梯和行走的限制，Veverimer组增加。Veverimer治疗的患者在第12周开始身体机能持续改善。与此相反，服用安慰剂的患者身体机能没有变化。Veverimer组的KDQoL-PFD总分结束治疗是11.4，安慰剂治疗效果为12.1。经椅架测试评估，Veverimer同样在第12周得到改善。在治疗结束时，Veverimer平均时间减少了4.3秒，安慰剂组减少了1.4秒。讨论结果意义及局限在非依赖透析的慢性肾脏疾病和代谢性酸中*患者，Veverimer1年的治疗时间可以安全、有效地纠正酸中*，改善主观和生理功能的客观指标。Veverimer的耐受性良好，患者可以坚持治疗和类似于安慰剂的安全性。这项研究的局限性包括研究人口是白人为主的，除了极少数非洲裔或拉美裔患者，1年的治疗持续时间和无有效药物治疗对照组。虽然这项研究的1年时间可以评估血清碳酸氢盐和身体机能的提高，但是还需要长期和更大的研究，以确定Veverimer对慢性肾脏疾病的进展和死亡率的影响。文献来源：WessonDonaldE,MathurVandana,TangriNavdeepetal.Long-termsafetyandefficacyofveverimerinpatientswithmetabolicacidosisinchronickidneydisease:amulticentre,randomised,blinded,placebo-controlled,40-weekextension.[J].Lancet,,:-.翻译：王瑾审校：郑颖预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇