1.1青霉素的结构
青霉烷的英文名字是penam，7-氧代青霉烷是青霉素类药物的核心骨架。它是由氮杂环丁烷与噻唑烷组成的桥杂环。该化合物为手性化合物。
1.2青霉素的化学性质因为青霉素中含有β-内酰胺结构，在酸、碱性条件下或生物体内的β-内酰胺水解酶作用下，容易发生水解和分子重排，一旦β-内酰胺结构被破坏,就失去了杀菌活性。β-内酰胺环中羰基和氮上的未共用电子对不能共轭,加之四员环的张力，造成β-内酰胺环具有高度化学反应活性。在弱酸(pH=4)的室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环，再经重排生成青霉二酸(penillicacid)；在强酸条件下或氯化汞的作用下，β-内酰胺环发生裂解，生成青霉酸(penicillicacid)。
1.3青霉素的衍生物年，英国的医生弗莱明(Fleming)发现霉菌青霉素可以抑制革兰阳性菌的生长。年，Florey和Chain成功地分离到了活性物质———青霉素钠盐。年,用X射线衍射分析证实了青霉素G(苄基青霉素)的结构,并在临床中广泛应用。该化合物的结构为(3S,5R,6R)-6-酰氨基-2,2-二甲基-7-氧代青霉烷-3-羧酸。天然的青霉素共7种,不同的青霉素的主要区别是酰氨基中的R不同，其中青霉素G的抑菌作用最强，临床应用价值最大。由于7-位为羰基，所以青霉素又叫β-内酰胺类抗生素。这类抗生素通过抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶(黏肽转肽酶),来抑制细菌细胞壁的合成。
1.4青霉素的合成1.4.1青霉素的生物合成天然的青霉素主要是从霉菌中提取获得的，也可以基于生物合成的方法获得。青霉素的生物合成以半胱氨酸和缬氨酸制得的肽作为起始原料。首先，半胱氨酸残基在酶催化下,形成C—N键，得到与酶相连的中间体。然后,通过缬氨酸残基上的C—H键断裂及C—S键的形成制得青霉素。
1.4.2青霉素的半合成天然青霉素的缺点是不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄、过敏反应严重。为解决以上问题,以从青霉发酵液中获得的6-氨基青霉烷酸(6-APA)为原料，进行结构修饰,得到半合成的青霉素，能提高药物的活性，消除其缺点。目前应用的品种有40多种。半合成青霉素的常用合成方法有酰氯法、DCC法和酸酐法等。
2.1头孢烯的结构头孢烯是氮杂环丁烷与1,3-噻嗪环的稠合体系，为桥杂环化合物，分子具有手性。8-氧代头孢烯是头孢菌素类化合物的核心结构。
2.2头孢烯的衍生物头孢菌素也属于β-内酰胺类抗生素，与青霉素一样，抗菌机理相同。其中头孢菌素C于年由Newton和Aberaham首次分离得到。年通过化学方法和X射线衍射确证其结构。它可以看成是由(R)-α-氨基己二酸与7-氨基头孢烷酸缩合而成的。
2.3头孢菌素的合成2.3.1头孢菌素的全合成
头孢菌素C的全合成由Woodward完成，这是复杂天然产物合成史上的一个里程碑。全合成共有16步，反应由半胱氨酸开始，主要的反应特征：选择(+)-(R)-半胱氨酸作为初始物决定了最终产物上7-位碳原子的R-构型。氨基和巯基与丙酮的环缩合生成噻唑烷，而后用叔丁氧羰基将氨基保护起来。在噻唑烷的5-位引入氨基，之后得到氮杂环丁烷-2-酮；接着经过两步反应形成二氢1,3-噻嗪环，最后的几步反应引入所需的取代基，得到终产物。
2.3.2头孢菌素的半合成工业上由霉菌提取或是半合成的方法是获得头孢菌素的常用方法。(1)由头孢菌素C生成7-氨基头孢烷酸以头孢菌素C为原料，在无水甲醇和惰性溶剂中，在亚硝酰氯作用下，头孢菌素C生成亚氨基环醚，该C=N键比β-内酰胺活性更高，经水解以较高的产率生成7-氨基头孢烷酸(7-ACA)。
以三甲基氯硅烷为保护剂，将头孢C的两个羧酸保护起来，而后用五氯化磷将7-位的酰胺羰基氯化成氯亚胺，与正丁醇反应生成亚胺醚，最后经水解和去保护反应得到7-ACA。
(2)由青霉素合成半合成青霉素可转化为化合物头孢菌素，叫作青霉素重排反应(Morin反应)。以青霉素G钾盐为原料，用氯甲酸三氯乙酯将羧基保护起来，再将硫氧化生成亚砜，用磷酸或乙酸酐处理经扩环反应生成头孢烷，而后用五氯化磷处理得到偕氯亚胺，再经过甲醇、水处理后获得7-氨基头孢烷酸。
因为原料青霉素更加容易获得，所以比由头孢菌素为原料进行半合成更经济。通过结构改造，对R1、R2、R3进行变化，可以获得比头孢菌素C的活性更强的药物。目前已经有四代头孢菌素问世。
第一代头孢菌素头孢噻吩(cefatolin)，通过7-ACA与(2-噻吩基)乙酰氯的酰化反应制得。该药物对抗青霉素的金*色葡萄球菌和革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌都具有活性。但是,该类药物对β-内酰胺水解酶不够稳定。
第二代头孢菌素头孢呋辛(cefuroxime)在7-位氨基侧链上引入了2-呋喃-α-甲氧亚氨基乙酰基结构，3-位侧链上发生改变，该化合物对β-内酰胺水解酶稳定，抗菌谱比第一代广，对革兰阴性菌作用更强。
第三代头孢菌素头孢克肟(cefixime)的7-位氨基侧链上为2-氨基噻唑-α-甲氧亚氨基乙酰基结构，其顺式构型对β-内酰胺水解酶稳定性更高，抗菌谱更广,对革兰阴性菌活性强。
而头孢匹罗(cefpirome)则属于第四代头孢菌素，与第三代药物相比，在3-位上引入了季铵盐结构，它抗菌活性进一步增强，甚至对绿脓假单细胞也具有活性，在β-内酰胺酶和体内新陈代谢的条件下仍然保持高稳定性。
β-内酰胺类抗生素药物在全球一年销售额为70亿美元，占抗生素的60%，其中头孢菌素占40%、青霉素占20%。
●书籍分享
有机氧化反应原理与应用
●书籍分享
有机卤化反应原理及应用
●推荐合成书籍
●推荐合成书籍
●书籍分享
有机还原反应原理与应用
●化学工艺中可能产生危险性产物（副产物）的反应
●干货分享
化学相关专业英语书籍
●ChemDraw使用让你从化学菜鸟变成老鸟
●干货分享
有机合成:策略与控制
●干货分享
有机合成工艺研发-副反应抑制法
●基础有机化学(邢其毅)第3、4版教材+习题解析
●有机合成中的副反应2：芳香族分子取代反应
●有机合成中的副反应1：成功合成设计指南
●核磁数据处理软件—MestReNova下载及教程
●ChemDrawV20最新版详细安装图文教程
●干货分享
核磁共振二维谱
●书籍分享
全合成中的经典:更多的目标、战略和方法
●书籍分享
实用药物化学
●书籍分享
基于模仿创新的小分子药物发明
●书籍分享
制药工艺开发-目前的化学与工程挑战
●书籍分享
手性合成:不对称反应及其应用(第5版)
●书籍分享
新药研发案例研究--明星药物如何从实验室走向市场
●书籍分享
英汉·汉英化学化工词汇
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇