慢性疲劳综合征（CFS），肌痛性脑脊髓炎（ME）和全身运动不耐症（SEID）等各种已知的疾病具有未知病因的表型，而对于最适当的治疗方法存在相当大的争议。基于这种疾病的历史、定义及相关生物学病因的研究，本文论述了以下几项在该疾病中的作用：硝酸盐氧化和过氧亚硝酸盐，氧化和亚硝化应激，血脑屏障和肠渗透性，细胞因子和感染，代谢，结构和化学性脑变化，神经生理学变化和钙离子迁移。在这个深入的综述中，我们考虑了各种各样的分子神经生物学因素，然后我们描述了一种基于证据的方法来治疗CFS/ME/SEID。
一氧化氮和过氧亚硝酸盐
Pall已经描述了一种由NO和ONOO-引发的恶性循环（NO/ONOO-周期）（如图）。
NO：一氧化氮
ONOO-：过氧亚硝酸盐
ATP：三磷酸腺苷
NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸
eNOS：内皮一氧化氮合酶
nNOS：神经元一氧化氮合酶
TRP：瞬时受体电位
PIC：促炎细胞因子
iNOS：诱导型一氧化氮合酶
就能量代谢而言，过量的NO产生更多的超氧化物，然后耗尽ATP。这导致NMDA通过其受体激活及细胞内钙的升高，进而引发eNOS和nNOS的活性增加以及NO的持续增加。此外，超氧化物可以激活TRP通道和NMDA。TRP受体，活性NMDA受体和钙的增加将导致电压门控钙通道被激活。这导致NFkB上调，其中许多PIC被诱导。这些反过来又增加iNOS的活性，从而增加NO。氧化应激本身也会导致钙的增加，从而引发一氧化氮的产生。
CFS/ME/SEID的变化
Pall有证据表明，在CFS/ME/SEID中，NO/ONOO-循环的各个组成部分都是异常的。首先，与CFS/ME/SEID启动有关的以下压力源可导致NO水平升高：病*，细菌和原生动物的感染;一氧化碳暴露;雪卡*中*;身体创伤;心理压力;暴露于电离辐射。
还有研究发现：
·CFS/ME/SEID与氧化应激，NO水平和PICs水平升高有关。
·在CFS/ME患者中，维生素D3水平与炎症标志物，氧化应激和心血管风险呈负相关。（活性维生素D3通过与其受体结合可抑制NFkB的活化）
·CFS患者血清蛋白羰基水平与对照组相比升高，但总蛋白水平没有显着差异。
·CFS/ME/SEID和心力衰竭都与疲劳相关
氧化和亚硝化应激
·Fukuda等表明，静息状态下，CFS患者的氧化应激指标较高，而生物抗氧化能力指标低于健康志愿者。这些可能对基于脂蛋白的细胞信号传导产生不利影响。
·Maes和Leunis对76例CFS/ME患者使用营养药物与抗炎药物的作用进行了研究。在基线时，患者具有异常的自身免疫反应。改善的临床结果与对氧化特异性表位的自身免疫反应的减少有关，而不是降低亚硝基化合物。
血脑屏障损伤和肠道通透性
当血脑屏障受损时，与神经组织发生交叉反应的循环抗体可渗透脑部和神经组织，并可能破坏神经组织。神经自身免疫的循环可以从破坏胃肠和/或血脑屏障开始。同样重要的是，血脑屏障允许通过生物反馈控制下丘脑-荷尔蒙的控制。
有实验证明：
·CFS/ME/SEID中过氧亚硝基阴离子活性增加，损害血脑屏障。
·与非CFS对照组相比，CFS患者PIC肿瘤坏死因子-α（TNF-α）升高。
肠道生态失调等可能引发胃肠道紧密连接的开放，导致脂多糖（LPS）分子以及未消化的分子和细菌*素进入;一些胃肠内皮组织蛋白和血-脑屏障的某些蛋白质之间的相似性可能会导致“漏脑”。
细胞因子和感染
蒙托亚及其同事研究了ME/CFS患者的血清细胞因子。发现以下细胞因子与疾病严重程度相关：CCL11（Eotaxin-1），CXCL1（GROα），CXCL10（IP-10），IFN-γ，IL-4，IL-5，IL-7，IL-IL-13，IL-17F，瘦素，G-CSF，GM-CSF，LIF，NGF，SCF和TGF-α;其中13个是PICs，可能导致症状。
Milrad及其同事的一项研究表明，CFS/ME患者睡眠质量差与PICsTNF-α，IL-1β和IL-6水平较高有关。
如前所述，PIC水平的升高与感染有关。因此，Underhill认为CFS/ME是一种传染性疾病，以临床，流行病学和免疫学证据为基础。
Katz等研究了符合CFS标准的名青少年，年龄在12至18岁之间，感染后6个月，1年和2年，传染性单核细胞增多症分别为13％，7％和4％，
值得注意的是，有证据表明CFS/ME/SEID患者疲劳通路敏感，这可能与再活化的EBV向异位淋巴聚集体扩散有关。除EBV外，Montoya及其同事提出，HHV-6也可能是CFS/ME的传染性触发因素。
代谢
现在CFS/ME/SEID中有代谢功能障碍的明确证据。CFS/ME/SEID与慢性O＆NS，低度炎症和热休克蛋白产生受损相关。在最近的代谢谱分析研究中，发现嘌呤，嘧啶和氨基酸代谢途径异常（包括二磷酸腺苷和ATP）以及脂肪酸和脂质代谢，也有丙酮酸脱氢酶功能受损的证据，这与从这种疾病中氧化磷酸化向乳酸生成的转变一致。
大脑变化
·Puri及其同事进行了脑部MRI横断面研究，患者组在以下三个区减少了灰质。首先，枕叶也包括两极，左外侧皮质的上部分支。其次，右半球的角回。第三，左侧海马旁回的后部分裂。患者组在左侧枕叶发现白质减少。这些特定的发现与CFS/ME/SEID中详细描述的记忆障碍症状相一致，
·有报道表明CFS与枕叶皮质中含胆碱化合物相对增加有关。
因此，CFS/ME/SEID中存在神经解剖学和神经化学变化的良好证据。这也是神经生理学变化的充分证据。
神经生理学变化
Rasouli及其同事最近发表的证据表明，与健康对照组相比，CFS/ME患者的运动功能较差，评估时间、反应时间较长。据报道，CFS的症状强度增加是由于神经肌肉紧张所致。
治疗
在本节中，描述了CFS/ME/SEID的一些生物学，非心理学，非精神病学干预疗效的已发表证据。从本文前面的NO/ONOO-周期的描述可以看出，该周期的下调可能预期在CFS/ME/SEID中具有治疗价值。
·钴胺素降低了NO与NO之间的氧化还原反应，NO与氧化型钴胺素以可逆方式结合。
·辅酶Q10在ATP生成中具有重要的作用，补充辅酶Q10和NADH可能对CFS/ME/SEID有益。
·补充褪黑激素可能对CFS/ME/SEID患者具有治疗价值。
·单克隆抗体的使用。
鉴于上述发现，最近有人提出CFS/ME/SEID患者的康复应该从狭义的心理学领域扩展，并成为多学科，包括例如运动生理学家和物理治疗师。
结论
有证据表明CFS/ME/SEID的分子神经生物学病因学证据确凿。因此，建议基于生物学的治疗干预措施应成为未来研究的焦点。如上所述，初步试验数据已经指出了这种方法的有效性。
小结
本文表明CFS/ME/SEID的生物学病因来源于该疾病的历史研究，并考虑了硝酸盐氧化和过氧亚硝酸盐，氧化和亚硝化应激，血脑屏障和肠渗透性，细胞因子和感染，代谢，结构和化学性脑变化，神经生理学变化和钙离子迁移在该疾病中的作用。生物学潜在治疗选择的证据也很详细，包括：营养补充剂，例如为了下调一氧化氮-过氧亚硝酸盐循环以防止其持续;抗病*治疗;和单克隆抗体治疗。得出的结论是，有强有力的分子神经生物学病原学证据，因此建议基于生物学的治疗干预措施应成为CFS/ME/SEID未来研究的重点。
原文来自：MonroJA，PuriBK.AMolecularNeurobiologicalApproachtoUnderstandingtheAetiologyofChronicFatigueSyndrome（MyalgicEncephalomyelitisorSystemicInvasionIntallranceDisease）withTreatmentImplications.[J]分子神经生物学，：1-12。
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