药闻快报l新药动态速览第96期 [复制链接]

本期快讯

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本周，多款肿瘤、神经系统疾病药物在国内和各国有了新的审批进展，快来和小编一起回顾吧。

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本期新药动态：

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百济神州PARP抑制剂治疗晚期卵巢癌在中国获批

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罗氏Satralizumab作为国内首个NMOSD治疗药物正式获批

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恒瑞医药CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌拟纳入优先审评

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诺和诺德皮下注射血友病新药在华获批临床

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加科思药业KRASG12C抑制剂针对肺癌和结肠癌在美国获批临床

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百济神州PARP抑制剂治疗晚期卵巢癌在中国获批

5月7日，中国国家药监局（NMPA）宣布，已通过优先审评审批程序附条件批准百济神州申报的1类创新药PARP1和PARP2抑制剂帕米帕利胶囊(商品名：百汇泽)上市，用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA(gBRCA)突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。

PARP是细胞中一种重要的DNA修复蛋白，主要修复DNA双链损伤。PARP抑制剂是首类利用“合成致死”概念在临床上取得成功的药物。该类药物可通过抑制PARP介导的DNA损伤修复机制，在携带BRCA基因突变的肿瘤中导致过度DNA损伤的积累，从而引发细胞死亡。此外，它们还会阻碍核糖体的形成。PARP抑制剂已被证实可以有效治疗乳腺癌和卵巢癌。

帕米帕利是百济神州科学家在北京研发中心自主研发的一款在研PARP1和PARP2抑制剂。临床前模型显示，该药物具有穿透血脑屏障和PARP-DNA复合物捕捉等药理学特性。百济神州拟开发帕米帕利作为单一疗法或与其他药物联用治疗多种恶性实体瘤。年7月，中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理了帕米帕利的新药上市申请，并将其纳入优先审评。

根据百济神州早前发布的新闻稿，该药的上市申请提交是基于一项帕米帕利用于治疗晚期卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌或晚期三阴乳腺癌患者的1/2临床试验的结果。共有例既往接受过至少两项标准化疗、携有BRCA1/2突变的高级别上皮性OC（包括输卵管癌或原发性腹膜癌）患者在中国入组该项试验的关键性2期部分，包括90例晚期铂敏感卵巢癌（PSOC）患者（队列1）和23例晚期铂耐药卵巢癌（PROC）患者（队列2）。在21天治疗周期中，患者接受了帕米帕利每日两次口服用药、每次60mg的治疗。该试验主要终点为经IRC基于实体瘤疗效评价标准1.1版评估的客观缓解率（ORR）。

在年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，百济神州首次公布了帕米帕利用于治疗晚期卵巢癌患者的关键性2期临床试验数据。截至年2月2日，中位随访时间为12.2个月的结果表明：

队列1中，铂敏感卵巢癌患者的ORR达到64.6%，包括8例完全缓解（CR）以及45例部分缓解（PR）；疾病控制率（DCR）达95.1%，中位持续缓解时间（DoR）达14.5个月，中位无进展生存期（PFS）为15.2个月；

队列2中，铂耐药卵巢癌患者的ORR为31.6%，包括6例PR；DCR为94.7%，中位DoR为11.1个月，中位PFS为6.2个月；

帕米帕利总体耐受，在铂敏感卵巢癌和铂耐药卵巢癌两个队列中的安全性一致，与其他PARP抑制剂相似。

以上数据意味着，无论是铂敏感还是铂耐药的卵巢癌患者，帕米帕利都显示出了良好的临床获益，以及良好的安全性。

公开信息显示，卵巢癌是中国女性常见癌症之一，超六成的卵巢癌患者在确诊时已为晚期。在卵巢癌患者中，九成以上患有上皮性卵巢癌，其中约70%的上皮性卵巢癌患者在接受一线疗法并获得完全缓解后，仍将出现复发性疾病。作为一款PARP1/2抑制剂，帕米帕利的到来将为中国晚期卵巢癌患者带来新的治疗选择。

02

罗氏Satralizumab作为国内首个NMOSD治疗药物正式获批

5月7日，罗氏satralizumab单抗正式获国家药监局正式上市，成为中国首个视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）治疗药物，适用于12岁及以上青少年及成人患者水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的治疗。

satralizumab靶向IL-6受体，是一种运用SMART??再循环技术的人源化IgG2单抗，在第0、2、4周以及此后每4周给药一次，旨在通过抑制IL-6信号通路，抑制NMOSD疾病过程，如抑制NMOSD特异性抗体AQP4-IgG的产生及中枢神经系统内外的炎症反应等，从而抑制疾病复发。

satralizumab在全球范围内开展了针对NMOSD患者的2项多中心III期临床研究，分别为SAkuraSky、SAkuraStar。

SAkuraSky研究旨在评估satralizumab联合基线免疫疗法治疗NMOSD的疗效和安全性，结果显示：与安慰剂联合基线免疫疗法组相比，接受satralizumab联合基线免疫疗法的患者复发风险降低62％（HR=0.38[95%CI:0.16-0.88];p=0.）。在AQP4抗体阳性患者（n=55）中，satralizumab可使其复发风险降低79%（HR=0.21[95%CI:0.06-0.75]），48周，96周，周satralizumab治疗组（n=27）的无复发患者比例为92%，92%，85%。

SAkuraStar研究旨在评估satralizumab单药治疗NMOSD的疗效和安全性，结果显示：与安慰剂组相比，接受satralizumab单药治疗的患者，复发风险降低55%（HR=0.45[95%CI:0.23–0.89];p=0.）。在AQP4抗体阳性患者（n=64）中，satralizumab可使其复发风险降低74%（HR=0.26[95%CI:0.11-0.63]），48周，96周，周satralizumab治疗组（n=41）的无复发患者比例分别为83%，77%，77%。

两项研究也证实了satralizumab良好的安全性，严重感染风险与安慰剂组相比无显著差异，无严重过敏反应和死亡案例。

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种高复发、高致残的中枢神经系统自身免疫性疾病，2年5月被纳入国家种罕见病目录，患病率约为（1~5）/（10万人·年）。约60%的患者在1年内复发，90%的患者在3年内复发。NMOSD患者残疾程度随复发次数增加而加重。患病5年后，约50%患者需要轮椅，62%患者失明。患者亟需控制复发，但目前在中国尚无获批的NMOSD缓解期治疗药物。

03

恒瑞医药CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌拟纳入优先审评

5月10日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）最新公示，恒瑞医药的CDK4/6抑制剂SHR片的两项上市申请被纳入拟优先审评公示名单，针对的适应症为——拟联合氟维司群用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的特定乳腺癌患者。

CDK4/6全称为细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，它是驱动细胞分裂的关键调节因子。研究发现，CDK4/6在许多癌细胞中呈现过表达的现象，导致癌细胞分裂周期失控，无限增殖。临床研究证实，超过一半的乳腺癌患者会过表达细胞周期蛋白D，且大部分为雌激素受体阳性乳腺癌患者。由于细胞周期蛋白D直接作用于CDK4/6，因此CDK4/6已成为HR阳性转移性乳腺癌患者的重要分子靶点。

SHR是恒瑞医药研发的一款口服、高效、选择性的在研小分子CDK4/6抑制剂，为1类新药。据悉，SHR能够选择性地抑制CDK4/6激酶活性，进而阻断CDK4/6-Rb信号通路，诱导细胞G1期的阻滞，并选择性地抑制Rb高表达肿瘤细胞的增殖，进而达到抗肿瘤的作用。

优先审评公示信息显示，本次恒瑞医药SHR片有两个规格拟被纳入优先审评，分别为mg和mg。这两个申请针对的适应症均为：拟联合氟维司群用于HR阳性、HER2阴性的经内分泌治疗后进展的复发或转移性乳腺癌的治疗。

根据恒瑞医药在年12月发布的新闻稿，CDK4/6抑制剂SHR片已在一项针对晚期乳腺癌患者的3期临床中达到主要研究终点。据介绍，这是一项名为SHR-III-的多中心、随机、对照、双盲3期临床研究，旨在评估SHR联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR阳性、HER2阴性的局部晚期或晚期转移性乳腺癌的有效性和安全性。研究的主要终点是根据RECISTv1.1标准评估的无进展生存（PFS）。据介绍，该研究共入组例受试者，患者按照2:1随机入组，分别接受SHR治疗或安慰剂联合氟维司群治疗，每28天为一个治疗周期。其中前3周连续服药SHR或安慰剂，后1周休息（不服药），治疗直至疾病进展、*性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。

研究结果表明：对于既往接受过内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，与安慰剂联合氟维司群相比，接受SHR联合氟维司群治疗可显著延长患者的无进展生存期。本次，SHR片的上市申请被纳入拟优先审评意味着，这款创新疗法将有望很快惠及到乳腺癌患者。

值得一提的是，除二线治疗激素受体阳性乳腺癌外，SHR还在进行应用于晚期一线相关治疗的关键研究。其中，一项SHR联合芳香化酶抑制剂对比芳香化酶抑制剂治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的3期研究正在开展中，该研究针对的是在晚期阶段未接受过系统治疗的患者。期待SHR的其它临床研究也顺利进行，早日为更多患者带来新的治疗选择。

04

诺和诺德皮下注射血友病新药在华获批临床

5月10日，中国国家药监局（NMPA）药品审评中心（CDE）公示，诺和诺德（NovoNordisk）治疗用生物制品1类新药Mim8已获得临床试验默示许可，拟开发适应症为：伴或不伴FVIII抑制物的血友病A（先天性凝血因子VIII缺乏）儿童患者（＜12岁）的常规预防治疗，以预防出血或降低出血发生的频率。

Mim8是诺和诺德研发的一款针对FIXa和FX的下一代双特异性抗体，是用于有/无抑制物血友病A患者的皮下注射预防治疗药物，目前处于1/2期临床研究阶段。双抗的结构特点使得其可以同时结合两个不同的表位或抗原，具有单一靶点抗体无法达到的功能，在临床上有望成为癌症、自身免疫性疾病和传染病的下一代生物疗法。

根据诺和诺德公开资料，作为FVIIIa模拟物（mimetic），Mim8能够在活性磷脂表面促进FIXa与FX的结合，并增强FIXa的蛋白水解活性（活化FX的能力），即模拟体内FVIIIa的功能。在体外凝血实验和动物模型中，Mim8展现出喜人的结果：如可将FIXa的蛋白水解活性增强23*倍，在小鼠体内止血活性良好。

血友病A是一种由凝血因子Ⅷ（CoagulationFactorⅧ，FVIII）缺乏而导致的出血性疾病，是X染色体连锁的隐性遗传性疾病，主要由凝血因子Ⅷ基因突变引起。若反复出血不及时治疗，可导致关节畸形和（或）假肿瘤形成，严重者可危及生命。在所有血友病A患者中，约70%-80%的重度及90%-95%的中轻度患者，体内不存在FVIII抑制物。

预防治疗是血友病A最主要的治疗方法之一，通过对血友病患者提前进行凝血因子补充，使其维持在一定水平，可以降低出血风险，维持正常关节和肌肉功能。不过长期以来，这类患者的标准预防治疗需要每周进行2-3次FVIII静脉输注，频繁静脉注射不仅加剧了患者出血风险，也给他们带来较大的治疗负担。

公开资料显示，Mim8在体内的作用时间长，它被设计为每周一次或每月一次皮下给药。这将极大简化治疗过程，并有望解决儿童患者的静脉可及性及依从性难题。

ClinicalTrials网站信息显示，目前诺和诺德正在开展一项Mim8的2期临床研究（FRONTIER1）。该研究旨在健康受试者和伴或不伴FVIII抑制物的血友病A受试者中，探索单次和多次皮下注射NNC-（Mim8）的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。目前，该研究正在招募受试者。

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加科思药业KRASG12C抑制剂针对肺癌和结肠癌在美国获批临床

5月6日，加科思药业宣布，公司在研项目KRASG12C抑制剂JAB-新药临床试验申请（IND）已在美国获批。加科思药业将展开针对非小细胞肺癌和结直肠癌肿瘤患者的临床试验，并计划于年下半年在中国和美国两地启动患者入组。

JAB-是加科思药业自主研发的小分子抗肿瘤药，将用于治疗KRASG12C突变的晚期实体瘤患者。根据新闻稿，JAB-是KRASG12C抑制剂中潜在的“best-in-class”项目，在内部头对头的研究中，与同类相比具有更强的口服生物利用度和系统药物暴露，拥有更好的药代动力学特征和耐受性。

KRAS是人类癌症突变频率最高的致癌基因。KRAS突变普遍存在于胰腺癌（90%），结直肠癌（40%），非小细胞肺癌（25%），并且也存在于甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌等疾病中。研究发现，KRAS蛋白表面光滑，缺乏与药物结合的深袋，同时GDP/GTP与蛋白催化位点的结合活力高达皮摩尔级，这些原因导致针对KRAS的开发异常困难，在该靶点蛋白发现后的30年余里都未能取得成功，被广泛认为是一“难成药”靶点。

变构抑制剂的策略突破了这一“难成药”靶点，该公司利用自身的变构抑制剂平台和迭代验证技术开发了高选择性KRASG12C抑制剂JAB-。同时，加科思药业基于对KRASG12C的深入理解，进一步开发并获得了针对KRASG12D和KRASG12V靶点的先导化合物，目前这两个靶点的在研项目在全球尚无IND申请。

KRASG12D和KRASG12V是非常令人兴奋的两个项目。KRASG12D的开发借鉴了KRASG12C的经验，加上加科思药业内部定制化的库设计（LibraryDesign），以及基于变构抑制剂平台的小分子药物开发实力，各项优势的结合让该公司在全球研发格局中处于有利位置。

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