虽然与饮食相关的信息仿佛在几十年前就已经"广为人知"，但近年来的诸多研究都表明之前的很多结论有待商榷，甚至存在误区。本文依然是「酮系列」文章，最初发表于年，有助于我们更全面的理解酮，尤其是配方良好的生酮饮食的积极作用。
对于患有II型糖尿病的超重群体来说，减肥通常是首当其冲的一步。然而，当由于疾病本身、使用外源胰岛素，或糖尿病药物增加胰岛素分泌而导致血液胰岛素水平较高时，减肥难度也是出了名的高。另外，常规低脂饮食中通常含有精制碳水化合物和单糖，这会增加身体对胰岛素的需求，从而进一步加剧这些因素。与目前的护理标准相比，多项研究表明，严格限制碳水化合物可以迅速降低胰岛素水平，改善血糖控制，从而促进减肥。在其最激进的形式中会同时严格限制碳水化合物和卡路里，进而导致半饥饿状态的极低卡路里饮食(VLCD)——通常每天提供大卡或更少。一个VLCD可以是含有低碳水化合物，低脂肪的天然食品；商用VLCD常由纯化学成分的营养物质混合在一起，比如各种形式的奶昔和代餐粉，它们的方便之处是可以随时用水冲饮。VLCD通常用于快速减肥，在某些情况下也用于T2D患者。但是，对于这种快速减肥是否，以及如何能够用于长期管理或逆转这种慢性疾病，目前还没有明确的共识。?在这篇文章中，我们将研究VLCD在治疗(如果不是逆转)慢性T2D疾病中的潜在作用，并将其与配方良好的生酮饮食的效果进行比较。特别是，我们将询问是否有可信的已发表证据表明，从半饥饿VLCD到维持体重的饮食模式的自然或合理的过渡，允许大多数患者保持较低的体重和更好地长期控制糖尿病。1.一个简明的代谢观点自从近一个世纪前胰岛素被发现以来，可测量的循环血液酮(又名"酮血症")的存在一直是大多数医疗保健从业者的诅咒。这背后的逻辑是，未经治疗的酮症酸中*是致命的，注射胰岛素可以逆转酮血症。考虑到当时的诊断分析，营养酮症引起的中度酮血症很难与酮症酸中*区分开来，因此营养酮症最终归因于胰岛素发现的附带损害。这与上个世纪形成了鲜明的对比，当时禁食和限制碳水化合物饮食是唯一有效的治疗糖尿病的方法。随着更精确的胰岛素检测技术的发展，人们开始能够准确测定循环胰岛素水平，也逐渐认识到胰岛素抵抗在II型糖尿病中的潜在作用。然而，使用注射胰岛素和增加胰岛素内源性生产和分泌的药物仍然是治疗这种疾病的主要手段。我们已经观察到，胰岛素抵抗患者需要更大剂量的胰岛素，因为为了控制血糖，循环胰岛素水平通常比胰岛素敏感个体需要的更多。考虑到胰岛素在管理体内脂肪储存中的主导作用，这些超生理的胰岛素水平最终会导致肥胖、异位脂肪储存和肝脏脂肪变性。这在糖尿病控制和并发症试验/糖尿病干预及并发症流行病学(DCCT/EDIC)研究中得到了明确的证明，该研究观察了I型糖尿病患者的强化血糖控制。在这项研究中，改善血糖控制在短期内伴随着体重大幅增加，而在长期内则伴随持续的中央性肥胖、血脂异常和动脉粥样硬化。2.几十年来的突破性研究尽管20世纪主流重点是注射胰岛素和胰岛素促分泌剂，但对限制碳水化合物的使用仍有少量兴趣，特别是在与肥胖相关的糖尿病患者中。人们的兴趣主要集中在VLCD的研究上，因为他们认为减肥本身就是改善糖尿病控制的主要驱动力。这些研究的显著特点是：①Bistrian等人进行了一项住院代谢病房研究，7名使用胰岛素的T2D患者被给予由真正食物(瘦肉、鱼、家禽)组成的饮食，热量范围为-千卡/天。由于受试者的血糖控制被改善，他们平均在9天内停止注射胰岛素。受试者最初的减重速度很快，并在(1-4)周后出院接受门诊随访，其中7名受试者中有5名保持了显著的减重效果，并在一年后不再使用胰岛素。②Wing等人对93名门诊T2D患者(1/4使用胰岛素)进行了一项为期12个月的随机对照试验，他们比较了两种干预措施，一种是间歇性VLCD，另一种是在整个试验期间分配含有1千卡热量的低脂普通食物。间歇性VLCD组在前12周执行-千卡饮食，随后12周执行1千卡普通饮食，然后再以-千卡VLCD饮食执行12周，最终以1千卡普通饮食完成研究。VLCD组在前12周的减重效果更明显，并持续到最初12个月的研究结束。然而，两年后，两组患者的体重都恢复了一半以上。虽然两组患者1年后糖化血红蛋白的减少没有差异，但此时VLCD组的糖尿病药物使用量较少。然而，2年后，两组患者的糖化血红蛋白值都回到了糖尿病基线水平。这些之前的VLCD研究表明，对于肥胖的人来说，每天低于千卡的限制碳水化合物饮食在改善T2D控制非常有效。但是，过渡到由普通食物组成的"均衡"饮食是困难的，而且在大多数情况下，2年后的T2D控制没有改善。3.一些旧的，一些新的：21世纪的VLCD与配方良好的生酮饮食在过去20年里对营养酮症的研究兴趣正在加速，并逐渐分析出三个主题：1)持续的安全酮症，2)β-羟基丁酸(BOHB，主要的酮)作为一个有益的信号分子，和3)诱导营养酮症的方法和时间。我们之前已经讨论了持续性酮症和BOHB的可行性和安全性问题，但最近的两项研究重新引发了一些问题。在T2D患者中使用某种形式的VLCD来启动酮症的好处是否会产生持久的好处？或者，考虑到我们最近发表的Virta/IUH研究结果，现有数据是否表明，配方良好的生酮饮食疗法可能从本质上更可持续？这里简要地总结了两篇使用短期VLCD治疗II型糖尿病患者的报道。LeidenVLCD糖尿病研究：一组荷兰研究人员招募了27名使用胰岛素的T2D患者进行了一项单臂研究。在该研究中，所有受试者给予为期3-4个月的，每天千卡的生酮配方饮食。在5-6个月期间，他们按照荷兰健康饮食指南过渡到普通食物饮食。最初的体重减轻和糖化血红蛋白反应如下图所示，图中还显示了受试者在接受治疗18个月后对再次进食的反应。4个月后，执行VLCD的体重显著下降，糖化血红蛋白的平均值也显著下降。然而，在恢复饮食12个月后，无论是最初的体重减轻，还是糖化血红蛋白(HbA1c)值所显示的血糖控制改善，都已经回归到基线水平。英国北部/苏格兰DiRECT研究：这项大型研究被描述为一项聚类随机对照试验，它评估了一种VLCD配方——针对近期发病的未使用胰岛素T2D患者，持续3-5个月，每天千卡。对照组是一组匹配的患者，他们在类似的初级保健实践中选择继续对他们的T2D进行常规护理。虽然实践是随机提供的治疗(VLCD与常规护理)，但在这两种情况下，患者事先知道他们选择了哪种治疗。因此，本研究中的实际盲法仅适用于评估数据的统计学家。实验总共招募了49个诊所的名患者，经过3-5个月的配方饮食(每天提供55克蛋白质和克碳水化合物-因此在热量限制的基础上轻微生酮)，再过渡到普通食物饮食，描述如下:重新引入2-8周的结构化食物(约50%碳水化合物，35%总脂肪，15%蛋白质)，并每月进行结构化计划以保持长期减重。减重和HbA1c值见下图。虽然很难从公布的数据中确定，但似乎在3-5个月后，VLCD配方组的平均体重减轻14.5公斤，但一年后(即在7-9个月恢复饮食后)又恢复到10公斤。这项研究的两年结果数据尚未发表。IUH/Virta糖尿病逆转研究。该研究的设计与DiRECT研究相似，即确定干预和对照部位，每个部位的患者独立并行招募。这三种类似研究的减重结果和HbA1c值见下图。令人钦佩的是，所有三个研究的患者在12-18个月后的保留率同样都在80%以上。LeidenVLCD组在最初减重较为显著，而IUH/Virta组和DiRECT组在14-15公斤左右的减重情况相似。然而，一年后，Leiden组和DiRECT组的体重都开始反弹，而IUH/Virta组在8-12个月之间体重稳定。最后，可能也是最重要的是，IUH/Virta远程连续护理队列在干预1年后维持了明显高于基线值的血酮水平。尽管我们认为减重是Virta治疗对代谢健康影响的次要益处，但在大多数涉及T2D肥胖患者的干预研究中，减重是主要指标。在这方面，生酮饮食往往被视为"减肥饮食"，而没有考虑到伴随酮和营养酮症而来的所有健康益处和优势。虽然减肥是一个重要的结果，但减肥的可持续性、血糖控制以及随之而来的代谢健康改善更有价值。那么，通过比较最近使用VLCDs或配方良好的生酮饮食的干预措施，我们学到了什么？我们知道，医学监测的VLCD饮食可以是肥胖T2D患者启动减重和血糖控制的强大工具。事实上，许多VLCD干预措施都能立即改善血糖控制。然而，在随后的12-24个月，这些改进很少维持在VLCD最初实现的水平上。为了重新将T2D治疗的重点转向逆转疾病而不是控制症状，在评估干预效果时，对持续血糖控制的重视成为最重要的指标。随着VLCD研究的进行，代谢益处的短暂性质和体重迅速反弹的趋势表明，患者在一个特别脆弱的时期放弃了这些人工饮食。如果患者的转变方式不同，也许这些干预措施所取得的酮症和血糖控制的益处可以为患者的持续改善奠定基础。一种尚未研究的潜在策略是遵循VLCD配方，采用由天然食物组成的生酮饮食，直到吃饱为止。在之前的系列文章中，我们定义了一种配方良好的生酮饮食，并描述持续的新陈代谢改善需要一个协调的监测和支持计划，进而使患者将真正的、完整的食物和可持续的饮食模式重新融入他们的生活方式。否则，维持初始减重和血糖控制获益的患者比例非常低。相反，一年后，我们的Virta/IUH研究的远程连续护理队列患者维持了糖化血红蛋白和减重。因此，通过联合酮类(如β-羟基丁酸)的供能和表观遗传作用，配方良好的生酮饮食可以产生更可持续的结果，并允许患者保持营养酮症，进而增加长期的健康益处。4.营养酮症的副作用从5年前Shimazu等人在《科学》上发表的一篇开创性论文开始，我们最近开始认识到β-羟基丁酸是一种古老的燃料和激素，它可以提供并促进整个身体的清洁能源代谢。BOHB通过下调1类HDAC来实现人体天生的抗氧化功能，同时以次级活性氧少于葡萄糖一半的方式产生线粒体ATP。BOHB也是NLRP3炎症小体组装的特异性抑制剂，在慢性炎症引起的疾病具有重要意义。在Virta/IUH干预受试者中观察到的一些营养酮症的深刻益处是，1年后血清C反应蛋白惊人地减少了39%，循环白细胞计数也同样显著减少。这两种炎症指标都与II型糖尿病、冠心病、大多数常见癌症和阿尔茨海默病呈正相关，因此，这些减少可能与慢性疾病风险的大幅降低有关。5.临时的结论在住院和门诊研究中，超低热量配方饮食(VLCDs)已被证明能显著降低T2D患者的体重和改善血糖控制。但是，在采用非生酮性维持体重饮食后的3-6个月内，在患有T2D的个体中使用VLCD进行的门诊研究通常会导致体重恢复和血糖控制丧失。当考虑到BOHB作为代谢首选燃料和信号分子的治疗价值时，我们可以合理地得出这样的结论：短暂生酮饮食策略只能预期产生短暂的益处。相比之下，我们的1年研究结果表明，通过远程持续护理提供的配方良好的生酮饮食疗法可产生持续的代谢益处，包括在大多数患者中持续减重和逆转T2D。最后，?本文信息不是医学上的建议，也不是为了取代咨询医疗专业。如果你有任何医疗方面的需求，请告知你的医生，如果你对自己的身体状况有疑问或担忧，也请联系你的医生。
Citations
1.Boden,G.,Sargrad,K.,Homko,C.,etal.EffectofaLow-CarbohydrateDietonAppetite,BloodGlucoseLevels,andInsulinResistanceinObesePatientswithType2Diabetes.AnnalsofInternalMedicine.5;(6):-
2.Hallberg,SJ.,McKenzie,AL.,Williams,PT.,etal.EffectivenessandSafetyofaNovelCareModelfortheManagementofType2Diabetesat1Year:AnOpen-Label,Non-Randomized,ControlledStudy.DiabetesTher.;9:–
3.BistrianBR,Blackburn,GL.,Flatt,JP.,etal.NitrogenMetabolismandInsulinRequirementsinObeseDiabeticAdultsonaProtein-SparingModifiedFast.Diabetes.;26(6):-
4.JoslinEP.Thetreatmentofdiabetesmellitus.CanadianMedAssocJ.;6:-.
5.Purnell,JQ.,Hokanson,JE.,Cleary,PA.,etal.TheEffectofExcessWeightGainwithIntensiveDiabetesTreatmentonCardiovascularDiseaseRiskFactorsandAtherosclerosisinType1Diabetes:ResultsfromtheDiabetesControlandComplicationsTrial/EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplicationsStudy(DCCT/EDIC)Study.Circulation.;(2)
6.Wing,RR.,Blair,E.,Marcus,M.,etal.Year-LongWeightLossTreatmentforObesePatientswithTypeIIDiabetes
oesIncludinganIntermittentVery-Low-CalorieDietImproveOut
